TNF-α在結直腸癌中的表達及其作用

劉堯 彭方興

摘要：結直腸癌是全球常見的消化系統惡性腫瘤之一，不僅惡性程度高，而且發病率與死亡率逐年上升。TNF-α可在多種病理狀態下過量分泌，其在促進結直腸癌的發生和發展中具體重要的作用，日益受到國內外學者的關注。本文主要就TNF-α在結直腸癌中的表達、與腫瘤微環境以及臨床特征的關系作一綜述，旨在為早期預防及治療結直腸癌提供參考。

關鍵詞：結直腸癌;TNF-α;臨床特征;腫瘤微環境

Abstract：Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors of the digestive system in the world. Not only is the degree of malignancy high， but the morbidity and mortality are increasing year by year. TNF-α can be excessively secreted in a variety of pathological conditions， and its specific and important role in promoting the occurrence and development of colorectal cancer is increasingly concerned by scholars at home and abroad. This article mainly reviews the expression of TNF-α in colorectal cancer， its relationship with tumor microenvironment and clinical characteristics， and aims to provide a reference for early prevention and treatment of colorectal cancer.

Key words：Colorectal cancer;TNF-α;Clinical features;Tumor microenvironment

目前，結直腸癌（colorectal cancer，CRC）已成為世界上最常見的消化系統癌癥類型，是導致癌癥相關死亡的重大原因，在中國和其他亞洲國家更為普遍。據估計，2018年全球范圍內CRC新發病例超過180萬例，死亡人數為88.1萬人[1]。對于晚期CRC患者，尤其是有轉移的患者，5年生存率僅為12%[2]。CRC是一個多步驟的腫瘤進展，涉及多種癌基因或腫瘤抑制因子，目前對于CRC的發生發展機制仍處于探索階段。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是由157個氨基酸構成的可溶性多肽鏈，形式可以為二聚體、三聚體或五聚物。TNF-α作為一種重要的炎癥介質，在刺激激活炎癥細胞及免疫細胞、維持細胞內外穩態、促進腫瘤發生進展等方面都起到關鍵作用。近年來，TNF-α與CRC發生發展的關系令人廣泛關注，TNF-α在參與CRC過程中扮演重要角色，可作為CRC臨床預后的重要指標，同時也是腫瘤免疫與生物治療的靶點。盡管當前圍繞CRC發病機制以及藥物治療展開的臨床研究較多，但關于TNF-α在CRC中的作用很少有此方面的綜述性報道。現就TNF-α在CRC中的作用及其研究進展作一綜述。

1 CRC中兩種不同形式的TNF-α

TNF-a與其膜表面受體腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）的結合對CRC生物學功能至關重要。TNF-α有膜結合型TNF-α（tmTNF-α）和分泌型TNF-α（solTNF-α）2種生物活性形式以及腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）TNFR1和TNFR2兩種表面受體。TNFR1可與solTNF或tmTNF結合而被激活，且優先與solTNF結合;而TNFR2優先被tmTNF激活。TNF-α是CRC中最具特征性的細胞因子之一，可能是由于其受體TNFR1和TNFR2在腸上皮細胞中大量存在。TNF-α通過與其受體TNFR1和TNFR2結合，誘導死亡誘導信號復合物的形成，激活凋亡級聯反應[3]。TNFR1含有死亡結構域（DD），而TNFR2缺乏DD，僅表達于免疫細胞和內皮細胞。研究證明TNF-α主要通過與TNFR1而不是TNF-R2結合來促進細胞凋亡[4]。

2 TNF-α介導的信號轉導與CRC

TNF-α主要通過與TNFR1而不是TNF-R2結合來促進CRC細胞凋亡的原因是含有DD。DD會形成一個結構，需要促進與TNFR相關死亡結構域蛋白（TRADD）的DD的相互作用。這會誘導如TNFR相關因子（TRAF）、受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1）和Fas相關蛋白與死亡結構域（FADD）向受體復合體募集[5]，從而激活下游信號途徑，其中最主要是NF-κB途徑。在非活性狀態下，NF-κB與抑制亞單位IκB結合。通過TNF信號激活后，TRAF2和受體相互作用蛋白激酶（RIP）激活NF-κB激酶（IKK）的抑制劑，進而磷酸化并從NF-κB復合物中釋放IκB。激活的NF-κB隨后被轉移到細胞核并刺激基因轉錄[6]。NF-κB的激活以及TNF-α對MAPK途徑的激活可能因細胞類型的不同而產生不同的影響。TNF-α激活的NF-κB信號傳導通路參與CRC侵襲和轉移的調節過程，而多項研究顯示CRC中NF-κB信號被激活，可引起cyclinD1和Bcl-2表達升高，加速CRC轉移[7]。TNF-α可激活ROS/HIF-1α途徑，致使HIF-1α結合FoxM1缺氧反應原件HRE部位，促進FoxM1過表達，從而促進CRC侵襲、遷移[8]。CRC細胞系中，TNF-α與TNFR2的Te結合可通過AKT的磷酸化激活PI3K/AKT信號通路，從而導致細胞增殖。此外，TNF-a-TNFR2結合并不增強MAPK/ERK信號，ERK失活證實了這一點[9]。目前TNF-α-308 G>A單核苷酸多態性之間的關系和CRC的臨床特征是很少研究。因此，從群體遺傳學的角度，更大規模的前瞻性流行病學研究有必要闡明TNF-α-308 G>A單核苷酸多態性在CRC病因中的作用。

3 TNF-α與CRC的相關性

眾所周知，炎癥是結直腸癌進展的固有部分。TNF-α能引起壞死和炎癥并促進癌癥的有效細胞因子、趨化因子、結腸內皮細胞中的粘附分子產生。研究發現，TNF-α是炎癥與CRC緊密聯系的催化劑，通過激活腫瘤癌基因，導致細胞DNA直接或間接損傷，從而促進CRC轉移，晚期CRC中的血漿和腫瘤組織中，TNF-α的表達水平均顯著升高[10]。TNF-α除了能夠在體內外直接殺傷CRC細胞，還可通過維持CRC患者腸道干細胞存活，誘導腫瘤相關成纖維細胞（carcinoma-associated fibroblasts，CAFs）的聚集，增強腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TANs）的黏附、游走和脫顆粒，提高骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）免疫趨化作用，加快腫瘤相關巨噬細胞（tumour-associated macrophages，TAMs）增生、成熟和活化、以及促進血管內皮生長因子（VEGF）分泌，進一步引起腫瘤細胞的浸潤和播撒。

3.1腸道干細胞? 正常人體結腸組織的上皮細胞是不斷更新的，依靠快速增殖分化的腸道干細胞維持上皮細胞的穩態再生和修復，其本質是結腸黏膜腺體基底部的隱窩細胞[11]。腫瘤干細胞是存在于惡性腫瘤細胞中一群為數極少卻具有抗放化療特性、能夠自我更新、無限增殖、多向分化潛能的細胞亞群，是造成腫瘤復發轉移的首要原因之一[12，13]。目前，TNF-α已經被證實能夠通過激活外源性細胞凋亡途徑誘導細胞凋亡。研究表明[14]，TNF-α聯合慢性暴露TGF-β可誘導腫瘤干細胞特征，高增殖狀態的腫瘤干細胞增加了在DNA復制階段突變的可能。在腫瘤肺轉移的情況下，CRC細胞首先侵犯體循環系統，然后浸潤擴散至肺實質，而CRC細胞浸潤其他組織器官的能力目前有待進一步臨床試驗明確。循環腫瘤細胞定植于遠處器官的能力是腫瘤轉移過程中的重要限制因素。大多數在循環系統中存活并浸潤到遠處器官的腫瘤細胞會死亡，可能與先天和獲得性免疫系統識別、記憶以及殺傷腫瘤有關，而逃離免疫系統的腫瘤細胞即可發生轉移[15]。但并不是所有擴散到遠處的癌細胞均有完成增殖分化的能力，通常在恢復增殖能力之前，它們會在遠處器官潛伏數月到數年。

3.2 CAFs? 與正常成纖維細胞相比，CAFs細胞通過促進血管生成和癌細胞的轉移，參與腫瘤的發生發展。因此，CAFs在腫瘤微環境中是一個重要的細胞群體，它們為癌癥的進展提供了適宜環境。CAFs在腫瘤微環境的代謝重構以及耐藥性方面有重要的作用，是潛在的腫瘤治療靶細胞。TNF-α可以促進纖維細胞的大量增殖，促進纖維細胞形成膠原纖維，參與血管的形成，也可刺激單核巨噬細胞合成IL-1等，從而加重炎癥。有研究顯示細胞自分泌的TNF-α可誘導成纖維細胞分泌蛋白酶，分解間皮表層，為腫瘤細胞的浸潤提供了可靠條件，并能通過調控中性粒細胞的基因表達與蛋白形成，促進腫瘤的轉移和生長[16]。雖然TNF-α不會在上皮癌細胞中誘導肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）的表達，但它在成纖維細胞中卻會誘導HGF的表達，而成纖維細胞常常與炎性腫瘤微環境相關。有研究表明，NF-kB通過驅動細胞因子的成纖維細胞表達來維持腫瘤的進展，其中TNF-α既是NF-kB的靶點又是其激活因子[17]。TNF-α通過HGF/MET旁分泌回路將成纖維細胞連接到癌細胞上，從而實現了侵襲性生長計劃。谷俊杰等[18]研究發現，將奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶化療中的CRC細胞與CAFs共培養時，CAFs可以使CRC細胞阻滯在G0或G1期，從而利于CRC細胞修復受損DNA以及幫助CRC細胞準確進行有絲分裂，減少化療藥物對CRC細胞的殺傷，導致耐藥。

3.3 TANs? 在CRC中，TNF-α可以通過激活TANs，提高TANs的吞噬能力。TNF-α也可刺激單核細胞和巨噬細胞分泌IL-1等淋巴因子，并通過調節MHCⅡ類抗原的表達來促進TANs的吞噬能力。TNF-α啟動的TANs顯著分泌IL-1b。Caspase-1的激活涉及前IL-1b的處理，生成成熟的IL-1b。在腫瘤微環境的背景下，越來越多的證據表明，盡管TANs最初被認為具有抗腫瘤細胞的防御功能，但中性粒細胞在向腫瘤組織浸潤，促進各種類型癌癥的生長、侵襲、血管生成和轉移等方面發揮了重要作用[19]。高嗜中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）也被證明可以預測CRC肝轉移術后較差的預后。Dell'Aquila E等[20]研究表明，高NLR是不可切除的轉移性CRC患者接受貝伐珠單抗聯合化療后的不良預后因素。然而目前TANs對CRC患者生存的影響尚不清楚。

3.4 MDSCs? MDSCs因其表觀結構的差異，可分為粒細胞樣-髓源抑制細胞（G-MDSCs）和單核細胞樣-髓源抑制細胞（M-MDSCs）兩大亞群，其功能、形態學和表型上分別與中性粒細胞與單核細胞相似，二者通過各自不同的作用途徑實現細胞免疫，促進腫瘤的發生發展[21]。TNF-α分泌通過上調Nos2增加MDSCs活性。GM-CSF可直接誘導MDSCs分泌TNF-α。事實上，GM-CSF是一種炎癥細胞因子，已被證明是由人類腫瘤細胞和癌癥分泌的，有助于MDSCs的發展和抑制活性[22]。研究發現[23]，tmTNF-α通過激活NF-κB和p38 MAPK途徑，通過TNFR2誘導MDSCs上CXCR4的表達。TNF-α是調節免疫細胞趨化作用的重要促炎性細胞因子，推測TNFR介導的信號缺失可能影響MDSCs向腫瘤組織的趨化作用。近年來，MDSCs作為的腫瘤患者臨床檢測的重要指標，通過對MDSCs數量分析，顯示人外周血中MDSCs與CRC相關。M-MDSCs的高表達與CRC化療的敏感度呈負相關。同樣，G-MDSCs數量的增多與CRC對化療的敏感程度亦呈負相關[24]。有關小鼠CRC實驗表明，參苓白術散可以明顯延長腫瘤小鼠生存期，下調TGF-β1的表達，抑制MDSCs的激活與擴增，最終抑制CRC發生發展[25]。此外，八寶丹和吉西他濱都能有效抑制腫瘤生長，但八寶丹較化療藥相比能明顯減少小鼠血液、骨髓及脾臟中MDSCs的含量，通過免疫調控達到抑瘤作用[26]。

3.5 TAMs? TAMs是腫瘤控制中最主要的天然免疫細胞類型，也是TNF-α的主要來源。TAMs也同時表達TNFR1和TNFR2。TNFR2激活巨噬細胞誘導的TNFR2 p38 MAPK-NF-κB通路，還參與了TNF-α誘導的TNFR1與病原體接觸后的壞死誘導巨噬細胞死亡[27]。TAMs常作為促腫瘤的分子，促進腫瘤生長和轉移，維持血管生成和基質重建，分泌生長因子和免疫抑制細胞因子。當巨噬細胞向經典激活表型極化時，巨噬細胞能夠發揮抗腫瘤活性;這包括直接殺死腫瘤細胞，產生促炎細胞因子，增加抗原遞呈能力。此外，表達CD40的單核細胞在CD40配體（CD40L）作用于T細胞后可上調主要組織相容性復合體（MHC）Ⅱ類、iNOS和TNF-α[28]。另一方面，TAMs的促腫瘤功能可以簡單地分為促進腫瘤細胞生長、介導免疫抑制和促進轉移過程。在慢性炎癥，TAMs可以創建一個誘變微環境，有利于癌癥開始通過轉錄因子的激活，包括NFkB和STAT3，導致炎癥因子分泌，如白介素6（IL-6）、干擾素γ（IFNγ）、TNF-α。這些炎性因子幫助招募和激活內皮細胞，成纖維細胞，通過周圍的周生產轉化生長因子α（TGF-α）和TNF-α。

3.6 VEGF? 腫瘤微環境的細胞成分主要是腫瘤細胞與腫瘤內的血管內皮細胞，其貫穿于腫瘤內血管新生的整個過程，受多種促血管生長因子和血管生成抑制因子的雙重調控。CRC血管內皮細胞的遷移與PI3K/AKT和MEK/ERK信號通路有關[29]。TNF-α在介導腫瘤細胞分泌血管內皮生長因子腫瘤血管生成方面發揮重要作用。研究發現，TNF-α刺激癌細胞分泌MMPs使得腫瘤血管生成增多這一機制，受到激動蛋白和環氧酶的調控[30，31]。由于腫瘤血管新生的因素，VEGF表達隨著MMPs表達的上調而增加。TNF-α在CRC細胞中對核糖體C端具有修飾作用，可以提高DNA的錯配風險，抑制錯配修復因子CYC的活性。同時，TNF-α還能夠通過抑制CRC細胞的分化，增加CRC的惡性程度，提高癌細胞對血管內皮的黏附能力，增加癌細胞通過淋巴管或血行進行轉移的風險[32]。研究發現[33]，PGRN可以通過CRC中的TNFR2/Akt和ERK信號通路促進增殖和血管生成，為PGRN在腫瘤增殖和血管生成中的作用機制提供新的思路。

4 抗TNF-α治療CRC的潛力

TNF-α可能是調節CRC細胞耐化療作用的關鍵因子。它可以直接通過NF-κB激活，或者間接通過誘導IL-6的表達和STAT-3激活來發揮作用。Rao VP等[34]研究發現，小鼠接受抗TNF-α抗體后可改善淋巴細胞促進的小鼠腸道癌變，與未經抗體治療的小鼠相比，鼠腸道腫瘤浸潤顯著減少。在CRC治療中，無論是內在的還是后天的，耐藥性的發展都是一個主要的挑戰。凋亡細胞死亡信號通路的異常與CRC有關，這有助于癌細胞的存活，是目前治療方法產生耐藥性的主要原因[35]。由于外源性通路可獨立激活細胞凋亡，因此靶向TRAIL有望成為CRC治療的新方向。TRAIL對大多數正常細胞免疫，僅有輕微的細胞毒性，這是一種有吸引力的癌癥治療方法。體外和臨床前CRC模型均顯示TRAIL可誘導惡性細胞凋亡。然而，在Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中，包括CRC患者在內的大量癌癥患者對TRAIL治療產生了耐藥性[36]。CRC對TRAIL具有耐藥性，包括TNFRSF10A和TNFRSF10B的下調和/或功能受損，抑制caspase-8的激活，降低caspase-8的正或活化水平，增加抗凋亡蛋白如BCL2、Bcl-xL和凋亡抑制蛋白的水平[37]。有報道稱，自噬通量的激活通過下調CFLAR和上調TNFRSF10B來增強誘導的外源性凋亡，表明BECN1的抑制在抗CRC細胞中恢復了caspase-8水平和TRAIL的凋亡反應[38]。相關研究發現，TNF-α可以促進Th9細胞分化和IL-9生產，過繼轉移的TNF-α-treated Th9細胞誘發更強的抗腫瘤效果比普通Th9細胞。TNF-α增加T細胞IL-2的表達和Th9細胞的生存和增殖，這可能會延長他們在體內的持久性[39]。此外，腫瘤浸潤能力高TNF-α-treated腫瘤特異性Th9細胞也可能導致其抗腫瘤功效。

5總結

TNF-α通過誘導腫瘤干細胞維持其存活，高增殖狀態的腫瘤干細胞增加了在DNA復制階段突變的可能。盡管TNF-α通過激活TANs被認為具有抗腫瘤細胞的防御功能，比起宿主的抗腫瘤反應，更有可能促進腫瘤進展浸潤。MDSCs因其表觀結構的差異，tmTNF-α可以通過激活MDSCs上CXCR4的表達，作為CRC患者臨床檢測的重要指標，并且與CRC對化療的敏感程度密切相關。TAMs作為TNF-α的主要來源之一，通過介導免疫抑制、癌癥轉錄因子的激活，從而促進腫瘤細胞生長。由于腫瘤血管新生的因素，TNF-α通過介導PI3K/AKT和MEK/ERK信號通路，抑制CRC細胞的分化，促進腫瘤增殖和血管生成，增加癌細胞血行轉移的風險。

在腫瘤免疫治療時代，TNF-α活性是一個很有前途的研究方向。TNF-α促進CAFs在腫瘤微環境的代謝重構以及耐藥性方面有重要的作用，是潛在的腫瘤治療靶細胞。在未來的研究中需要進一步認識TNF-α在CRC中的不同作用。也許tmTNF-α可能會作為一個有吸引力的靶點，有助于尋找CRC的靶向藥物和基因治療方法，有望延長癌癥患者的生存時間，減輕患者的痛苦。TNF-α的表達受多種細胞因子的激活控制，今后需要更多的研究來解決這些因子與TNF-α之間的相互作用，將會為臨床預防及治療CRC提供有力的理論指導。

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收稿日期：2020-03-18;修回日期：2020-04-02

編輯/成森