新型冠狀病毒肺炎診療的若干思考

劉景院 郭賀冰 李 昂

(首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院重癥醫(yī)學科，北京 100015)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19，以下簡稱新冠肺炎)在全球范圍內廣泛傳播，截至2020年5月12日，全球范圍內的215個國家出現(xiàn)感染病例，確診人數(shù)已達到4 013 728，其中死亡人數(shù)為278 993[1]。與2003年的嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)相比，COVID-19 病情進展更快，低氧血癥更顯著，因此對患者造成的危害更大[2]。首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院自2020年1月12日以來，已經(jīng)收治新冠肺炎患者200余例，對此病進行了系列觀察和總結，就本病的特點和筆者的一些思考介紹如下。

1 新冠肺炎發(fā)病機制的思考

1.1 病毒直接損害

新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2,SARS-CoV-2)主要通過呼吸道飛沫、接觸和糞口傳播[3]。原代病毒的復制被認為發(fā)生在上呼吸道黏膜上皮，并在下呼吸道和胃腸道黏膜進一步增生，從而產生輕度的病毒血癥[4]。SARS-Cov-2感染人體引起的一系列病理生理改變與病毒直接引起靶細胞損傷有關[5-6]。患者肺部病理結果提示：肺活檢標本顯示彌漫性肺泡損害伴細胞纖維黏液樣滲出物，肺泡上皮細胞內存在大量病毒顆粒[3]，同時肺部痰液可檢測出病毒核酸序列，提示新型冠狀病毒對肺部造成直接損害[7]。病理解剖結果中可見以淋巴細胞為主的單核炎性浸潤。肺泡腔內可見多核細胞，核仁突出，提示病毒細胞病變樣改變[6]。已經(jīng)有研究[8]證實：新型冠狀病毒通過血管緊張素轉換酶2 (angiotensin converting enzyme 2,ACE2)作為受體細胞靶位感染人體細胞。人體組織核酸定量測序數(shù)據(jù)證明ACE2受體在腎臟分布，較肺部高100倍[9]。因此患者腎臟疾病可能是由新型冠狀病毒通過ACE 依賴途徑進入腎臟細胞引起的。部分患者出現(xiàn)急性肝損傷、心損傷、腎衰竭、腹瀉等癥狀，而且在尿液和糞便中檢測到新冠病毒核酸序列，提示病毒不僅局限于呼吸道。

1.2 免疫介導的器官損傷發(fā)病機制

除病毒直接損害外，對器官功能的損害還可能和人體免疫系統(tǒng)對病毒感染的過度反應從而產生大量的細胞因子有密切關系[5]。冠狀病毒感染人體細胞可誘導細胞炎性因子和趨化因子大量釋放，非特異性地活化單核-巨噬細胞和淋巴細胞，進而釋放大量的細胞因子，從而形成一個正反饋環(huán)[6]。細胞因子一方面刺激單核-巨噬細胞大量增生，另一方面誘導淋巴細胞大量凋亡，導致免疫系統(tǒng)紊亂，甚至免疫缺陷，繼而引起繼發(fā)感染、多臟器功能受損[10-11]。一項研究[12]顯示，患者肺部病理結果提示肺灰白色斑片狀病變，肺切面灰白色黏液溢出可見肺纖維條索，反映COVID-19引起以深氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應。COVID-2019 肺纖維化和肺實變沒有SARS嚴重，但滲出更明顯[12]。在新冠肺炎患者診治過程中，可見支氣管鏡下“膠凍樣”黏痰，詳見圖1。

圖1 支氣管鏡檢查氣道膠凍樣黏痰

此外，病毒抗原或病毒誘導的特異性免疫效應機制(特異性T淋巴細胞或抗體)的免疫復合物沉積可能損害腎臟，病毒誘導的細胞因子或介質可能對腎組織產生間接影響，如缺氧、休克和橫紋肌溶解[13]。

新冠肺炎發(fā)病機制目前尚不完全明確，根據(jù)目前發(fā)病機制研究，主要有兩方面因素導致患者發(fā)病；第一是病毒對器官的直接損傷；第二是感染而引起的免疫損傷。這兩種損傷機制在患者病程不同時期所產生的作用的強弱不同。

筆者推測，疾病早期，病毒進入人體后快速復制此時期患者出現(xiàn)病毒血癥，多有發(fā)熱、寒戰(zhàn)等臨床癥狀，病毒直接攻擊肺、腎臟、心臟細胞而導致臟器損傷。因此，抗病毒治療及應用恢復期血漿在病程早期效果最佳。而在疾病中后期，患者炎性反應過度激活，大量炎性介質的釋放引起炎性反應風暴，從而導致機體的免疫損傷的發(fā)生。而大量單核-巨噬細胞大量增生，進而誘導淋巴細胞大量凋亡，導致免疫系統(tǒng)紊亂甚至免疫缺陷，繼而引起繼發(fā)感染、多臟器功能衰竭。因此在炎性反應的早期，機體免疫是增強狀態(tài)，而后期可能出現(xiàn)免疫反應過度消耗后的免疫減弱，甚至免疫功能喪失的情況，這為不同階段的免疫調節(jié)治療提供了理論依據(jù)。

2 重癥新冠肺炎病程幾個階段的思考

2.1 病程的四個階段

根據(jù)重型及危重型新冠肺炎患者胸部CT結果及臨床表現(xiàn)特點，可將病程分為以下4個階段：早期、進展期、重癥期、恢復期，不同分期CT表現(xiàn)不同[14]。

早期：病灶多分布于胸膜下區(qū)或沿支氣管束分布，單發(fā)或多發(fā)局限性磨玻璃影。可見充氣支氣管征。該時期患者往往無癥狀或癥狀輕微，但具有傳染性[15]。

進展期：病灶明顯增多，實變范圍明顯擴大，呈不同程度實變影。支氣管充氣征明顯增多，局限磨玻璃影的范圍擴大、融合，呈大片狀模糊影，可不沿支氣管束分布[15]。

重癥期：肺部病變迅速進展，雙肺彌漫性實變、密度不均、邊界模糊，可見支氣管充氣征，非實變區(qū)可見斑片狀磨玻璃影，病變范圍逐漸擴大[15]。

恢復期：患者經(jīng)過有效的臨床治療，病情減輕，癥狀改善，進入恢復期。胸部CT顯示病灶范圍明顯縮小，密度減低，數(shù)量減少，磨玻璃影吸收。部分患者病變可呈纖維條索影，實變部分逐漸消失[15]。

2.2 典型影像學表現(xiàn)

患者，50歲，男性，主因“發(fā)熱3 d”于2020年1月23日入住首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院，診斷為新冠肺炎(重型)。既往視神經(jīng)脊髓炎10年，規(guī)律口服嗎替麥考酚酯及甲潑尼龍。入院后吸入干擾素、口服洛匹那韋利托那抗病毒治療。患者呼吸困難，予霧化面罩5 L/min 吸氧，監(jiān)測脈氧飽和度可維持在95%。入院后肺CT如圖2所示，分析該患者此時處于病程早期。病變以中、下肺散在片狀磨玻璃病變?yōu)橹鳎颊咭呀?jīng)出現(xiàn)呼吸困難癥狀。

因呼吸衰竭加重，該患者于2020年1月24日轉入重癥監(jiān)護病房治療。應用經(jīng)鼻高流量吸氧，(吸入氧濃度70%，氧流量40 L/min)，脈氧飽和度可維持在93%～95%。考慮患者存在細菌感染高危風險，暫停嗎替麥考酚酯，予靜脈滴注莫西沙星抗感染，吸入N-乙酰半胱氨酸，加用口服中藥治療。患者體溫逐漸降至正常，呼吸逐步穩(wěn)定。圖3為2020年1月26日復查胸部CT。病灶明顯增多，局限磨玻璃影的范圍擴大、融合，呈大片狀模糊影，磨玻璃病變向實變轉化，實變范圍擴大。該CT結果提示病程為進展期，此時期患者肺部病變迅速進展，呼吸困難進一步加重。

圖2 2020年1月23日胸部CT

圖3 2020年1月26日胸部CT

經(jīng)以上治療，患者呼吸困難癥狀較前改善，經(jīng)鼻高流量吸入氧濃度逐漸下調至50%,氣流速降至35 L/min,脈氧飽和度可升高至95%～98%。暫停莫西沙星，繼續(xù)予以吸入N-乙酰半胱氨酸，口服中藥治療。患者病情進一步改善。2020年1月30日復查胸部CT結果如圖4所示。CT結果提示重癥期，實變進一步加重。但疾病較為典型的特點為臨床癥狀好轉早于影像學。此時期患者臨床癥狀明顯改善，但肺部CT提示病變仍重，實變完全吸收需要1～2周時間。此時期肺CT實變除考慮病毒性肺炎病程經(jīng)過外，也需要警惕合并細菌、真菌等其他病原學感染，應結合患者臨床表現(xiàn)及實驗室結果綜合評估。

圖4 2020年1月30日胸部CT

圖5 2020年2月4日胸部CT

患者呼吸困難癥狀消失，停用洛匹那韋利托那韋片，暫停口服中藥。暫停經(jīng)鼻高流量吸氧，改為鼻導管吸氧5 L/min吸氧，脈氧飽和度維持在96%～98%。2020年2月4日肺CT結果如圖5所示。轉至普通病房，后痊愈出院。該CT提示病程進展為恢復期。病灶范圍明顯縮小，密度減低，數(shù)量減少，實變吸收。部分患者殘留纖維條索影，提示肺纖維化形成。

在臨床治療中，可以根據(jù)發(fā)病時間、疾病特點及肺部CT表現(xiàn)判斷患者病情所處的階段。根據(jù)臨床表現(xiàn)、肺部影像學及實驗室檢查綜合判斷患者病情走向。如重癥期后肺CT實變持續(xù)加重，需考慮是否合并細菌感染；恢復期纖維條索影持續(xù)存在，提示肺纖維化形成。

3 對新冠肺炎免疫反應調節(jié)及相應治療方案的思考

3.1 細胞因子風暴(cytokine storm, CS)

SARS-CoV-2病毒的快速復制和細胞損傷、病毒誘導的ACE2下調和脫落、抗體依賴性增強(antibody dependent enhancement, ADE)都是導致細胞因子風暴的原因[16]。ACE2的下調和脫落會導致腎素-血管緊張素系統(tǒng)功能障礙，進一步增強炎性反應，導致血管通透性增強[6]。病毒通過ADE促進攝取感染性病毒-抗體混合物從而與Fc受體Fcγ等受體結合，從而增強對靶細胞的感染[17]。病毒快速復制的初始階段可能導致大量上皮細胞和內皮細胞死亡和血管通透性增加，觸發(fā)促炎細胞因子和趨化因子的產生。

3.2 免疫紊亂

幾項研究[10, 18]報道淋巴細胞減少是COVID-19的一個常見特征，是提示病情嚴重程度和病死率的一個關鍵因素[6]。COVID-19患者的T細胞和NK細胞均減少。記憶輔助T細胞和調節(jié)性T細胞在重癥患者中明顯減少。重癥患者外周血CD4+T淋巴細胞及CD8+T淋巴細胞減少并過度活化。免疫組織化學染色顯示脾臟和淋巴結內CD4+T淋巴細胞及CD8+T淋巴細胞明顯減少[19]。

COVID-19患者免疫系統(tǒng)的破壞可能有兩個原因，一是淋巴細胞直接被病毒入侵，二是被細胞因子風暴間接破壞。

臨床治療患者中，監(jiān)測患者免疫功能受損明顯，外周血淋巴細胞總數(shù)、CD4+T淋巴細胞及CD8+T淋巴細胞計數(shù)顯著下降，提示患者存在免疫系統(tǒng)紊亂。

3.3 治療方案

治療SARS和中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome, MERS)的經(jīng)驗表明，高病毒效價和隨后的強炎性因子和趨化因子反應與冠狀病毒感染期間的高發(fā)病率和高病死率有關，通過早期干預降低病毒載量，通過免疫調節(jié)劑控制炎性反應是改善患者預后的有效措施[20-21]。

3.3.1 干擾素

干擾素是一種抗病毒細胞因子，它可以誘導產生大量的蛋白質，以破壞目標細胞中的病毒復制[6]。除早期給藥外，其他時間使用干擾素不會比安慰劑治療帶來更多的好處[22]。臨床治療中患者常出現(xiàn)白細胞減少、腹瀉等藥物不良反應，目前無證據(jù)證明干擾素有效。

3.3.2 潛在抗病毒治療

洛匹那韋/利托那韋：常應用在HIV病毒感染中，有研究[23-24]提示該藥對SARS和MERS中治療具有治療作用。洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19的前瞻性臨床試驗和回顧性研究，不支持其對SARS-CoV-2的抗病毒作用和改善臨床預后。

瑞德西韋：被用于治療美國第一例COVID-19患者[25]，并被證明具有SARS-CoV-2體外抗病毒活性，當前已經(jīng)完成了2個臨床試驗研究，結果并不一致[26]。

鹽酸阿比朵爾: 廣譜抗病毒化合物，能夠阻斷病毒而融合對抗流感病毒。鹽酸阿比朵爾對SARS-CoV-2的抗病毒活性已在體外得到證實，并推薦用于臨床治療[3]。

氯喹和羥氯喹：體外試驗[26]結果提示氯喹和羥氯喹對于SARS-CoV和SARS-CoV-2具有抗病毒作用，并被推薦用于臨床控制病毒復制治療[3]。隨著廣泛的臨床應用，目前發(fā)現(xiàn)氯喹和羥氯喹對COVID-19的抗病毒作用并不明顯，但增加心律失常等不良反應的發(fā)生，氯喹和羥氯喹用于COVID-19治療的弊大于利[27]。

以上抗病毒藥物的有效性和安全性尚未在臨床試驗中得到驗證。目前尚缺乏強有力的詢證醫(yī)學證據(jù)，證明抗病毒治療能顯著改善患者預后，使患者受益。尤其在病程中后期，病毒直接損傷及免疫損傷已造成患者靶器官損傷，筆者推斷抗病毒治療無效，而藥物不良反應會增加臟器負擔。

3.3.3 干細胞和免疫球蛋白

根據(jù)SARS-CoV-2的病毒學特點，阻斷S蛋白與ACE2的結合對治療病毒感染很重要。靜脈輸注ACE2間充質干細胞(mesenchymal stem cells ,MSCs)理論上具有免疫調節(jié)和修復損傷的肺泡的作用，有望用于嚴重COVID-19的治療，但目前缺乏嚴謹?shù)碾S機對照研究[16, 28]。靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunogloblin,IVIG)阻斷Fc受體，減輕細胞因子風暴，但目前的免疫球蛋白制劑中缺乏針對SARS-CoV-2的S蛋白的特異抗體，不具有中和SARS-CoV-2的作用，也沒有臨床試驗證實其對COVID-19的治療價值[29]。

3.3.4 糖皮質激素

皮質類固醇通常作為抑制炎性反應[29]的藥物使用。在早期治療SARS患者用糖皮質激素抑制患者免疫防御機制，會增加非重癥監(jiān)護病房患者血漿病毒載量，導致病情加重[30]。所以除非是出于個體化原因，如哮喘或慢性阻塞性肺病加重、感染性休克等，常規(guī)不推薦使用激素。對于氧合指標進行性惡化、影像學進展快、炎性反應過度的患者，短期(3～5 d)使用糖皮質激素是適宜的，建議劑量不大于1～2 mg·kg-1·d-1的甲潑尼龍[31]。

3.3.5 恢復期血漿治療

新冠肺炎康復患者恢復期血漿在急性、嚴重的SARS-CoV-2患者應用中初步取得了良好的效果[11]。但應在病程早期進行效果最佳，可能起到降低患者病毒載量、減少病毒直接損傷及免疫損傷的作用。尚需要高質量隨機對照研究進行驗證。

3.3.6 血液凈化治療

血液凈化系統(tǒng)包括血漿交換、吸附、灌注、血液/血漿過濾等，可清除炎性反應因子，阻斷“細胞因子風暴”，減少炎性反應對機體的損害[29]。早期腎臟替代治療類似于人工肝技術的治療原理，是控制細胞因子風暴的有效方法[32]。該療法應用于重癥和危重癥患者的早期和中期，“細胞因子風暴”尚未造成嚴重的臟器功能損傷時效果最佳。

3.3.7 中藥治療

祖國醫(yī)學在新冠肺炎的治療中顯示了強大的生命力[33]。連花清瘟對甲型H1N1流感病毒、H7N9禽流感病毒等多種流感病毒具有廣譜抗病毒作用，可抑制病毒傳播，調節(jié)免疫功能[34]，并在體外試驗中顯示出抗SARS-CoV-2活性和抗炎作用[35]。血必凈注射液有內毒素拮抗劑、抗炎劑和抗凝劑的作用，被應用于膿毒癥治療中[36]，能改善重癥肺炎的癥狀[37]。金花清感顆粒、疏風解毒膠囊和清肺解毒中藥湯劑在臨床治療COVID-19感染中具有潛在療效，不良反應少[3]。中醫(yī)藥治療COVID-19具有極大的潛力，需要進一步系統(tǒng)挖掘。

4 關于機械通氣相關問題的思考

4.1 機械通氣時機

普通氧療裝置包括鼻導管、普通面罩、文丘里面罩和非重復呼吸儲氧面罩等。在吸氧流量>10 L/min條件下, 1～2 h后低氧血癥無改善或惡化，應用經(jīng)鼻高流量氧療或吸入氧濃度超過50%也不能維持SpO2>90%時，無創(chuàng)正壓通氣吸入氧濃度超過60%和呼氣末正壓(或持續(xù)氣道內正壓)超過8 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)也不能維持SpO2>90%時，應及時更換為有創(chuàng)正壓通氣[38]。

而中國研究型醫(yī)院學會危重醫(yī)學專業(yè)委員會制定的專家共識建議：在中-重度急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)(PaO2/FiO2≤150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa))或高流量鼻導管吸氧和無創(chuàng)通氣治療失敗患者中首選有創(chuàng)機械通氣[39]。高流量鼻導管吸氧和無創(chuàng)通氣治療失敗標準，符合以下任意1條：指脈氧飽和度≤90%和或RR≥30次/min；出現(xiàn)高碳酸血癥，呼吸性酸中毒(pH≤7.25)；血流動力學不穩(wěn)定；多器官衰竭；意識障礙；患者極度不配合[40]。

早期搶先氣管插管，深鎮(zhèn)靜下行有創(chuàng)機械通氣，盡快糾正低氧血癥，避免因長時 間缺氧引起多器官功能損害，是救治成功的關鍵[41]。

4.2 早期有創(chuàng)機械通氣意義

①非有創(chuàng)機械通氣長時間無法改善機體缺氧狀態(tài)，機體氧債明顯增加。早期進行有創(chuàng)呼吸有助于改善組織缺氧；②呼吸窘迫明顯，導致跨肺壓顯著增加，肺應力損傷加重，肺損傷的發(fā)生風險增高。早期進行有創(chuàng)通氣，充分鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，可有效減少肺損傷的發(fā)生；③長時間高濃度吸氧甚至吸純氧，導致肺氧自由基損傷。早期有創(chuàng)機械通氣，有助于降低吸入氧濃度，減輕肺氧自由基損傷；④由于缺氧，進食減少，消耗增加，導致機體容量不足；⑤缺氧加重炎性因子風暴，加劇臟器功能損傷[42]；⑥無創(chuàng)機械通氣，不利于痰液咳出，肺部感染灶不易清除。早期有創(chuàng)機械通氣有助于促進痰液通暢引流。⑦新冠肺炎患者行機械通氣物品準備多，操作難度大，早期進行氣管插管，患者對缺氧耐受性較好，插管風險相對減小。

遵循“早上早下”的原則，患者有行有創(chuàng)機械通氣指征時，應盡早進行有創(chuàng)通氣，維持氧合。病情改善后，具備條件時應考慮盡早脫機拔管，減少呼吸機相關性肺炎的發(fā)生風險。

4.3 關于俯臥位通氣

新冠肺炎所致的ARDS多由于大量肺泡塌陷引起肺容積減少、肺順應性下降及肺通氣血流比失調從而引起低氧血癥[43]。纖維支氣管鏡下，多可見“膠凍樣”黏痰阻塞氣道。部分危重型患者肺順應性極差，肺功能喪失嚴重，最終不得不進行體外膜肺氧合支持治療。

重癥、危重型新冠肺炎患者早期肺部病變以磨玻璃病變?yōu)橹鳎虼嗽缙谛懈┡P位通氣，主要目的以促進痰液通常引流為主。新冠肺炎引起ARDS肺的可復張性差，究其原因是病毒引起局部肺損傷導致肺泡開放壓力很高，常規(guī)肺復張不能使塌陷肺泡復張，而更容易導致周圍肺泡過度膨脹[43]。危重型新冠肺炎患者，俯臥位通氣是一項非常重要的治療手段[44]，但需要在適宜時機。早期肺部病變以磨玻璃病變?yōu)橹鳎纳浦亓σ蕾噮^(qū)病變效果不佳。晚期行俯臥位通氣對肺的不均一情況改善不佳，但通過俯臥位通氣，可以有助于痰液引流，減輕氣道阻力。同時俯臥位通氣有助于解除臟器壓迫，有利于肺的進一步擴張，同時能解除膈肌運動受限，膈肌位置下移，功能殘氣量增加，肺泡復張，氧合指數(shù)改善[44]。

人類命運休戚相關，新冠肺炎傳染性強，危害性較大，在全球范圍內廣泛傳播嚴重影響人類健康，對世界政治、經(jīng)濟、文化產生深遠影響。隨著對該疾病的深入研究和國際廣泛交流合作，相信人類定能戰(zhàn)勝疫情，回歸正常生活。