睡眠重疊綜合征患者發生肺動脈高壓的相關因素調查

范正陽 謝 江 李 菲 王婧婷 帕提古麗·依司拉木 孫丹冊

(1.首都醫科大學2016級臨床醫學專業，北京 100069； 2.首都醫科大學附屬北京安貞醫院呼吸與危重癥科，北京 100029)

慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱慢阻肺)的病理生理學特征為不可逆的通氣功能障礙，臨床表現為咳嗽、咳痰、喘息和活動耐量下降，嚴重患者可出現缺氧和二氧化碳潴留，患者的生活質量明顯降低[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的臨床特征為夜間反復出現的呼吸暫停和日間思睡，可引起間歇性低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂[2]。慢阻肺與OSA可同時或先后發病，二者均與心肺血管疾病發生風險增加及預后不良有關[3-4]，慢阻肺合并OSA的現象被稱為睡眠重疊綜合征(overlap syndrome，OS)[5],此類患者同時存在小氣道陷閉和上氣道阻塞，導致比單一病理狀況下更易出現的嚴重夜間低氧血癥，從而更容易導致肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)和肺源性心臟病[6]。本研究將通過實施肺功能、睡眠監測及超聲心動圖檢測，綜合分析OS患者發生PH的危險因素，旨在為發現高危患者及實施積極干預提供初步依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本注冊研究 (ChiCTR1900027294)通過首都醫科大學附屬北京安貞醫院倫理委員會授權，所有參與人員均簽署知情同意書。研究納入128名于2019年1月至2020年1月在首都醫科大學附屬北京安貞醫院呼吸與危重癥醫學科門診和住院部診療且具有完整肺功能、超聲心動圖及夜間睡眠監測數據的患者作為研究對象。排除標準：①既往診斷慢阻肺或OSA，并且接受支氣管擴張藥、激素、氣道正壓、口腔矯治器等治療；②罹患特發性肺動脈高壓、結締組織病、左心室心力衰竭；③由于各種原因超聲心動圖無法判斷肺動脈壓，如不存在三尖瓣反流等。

1.2 研究方法

1.2.1 肺功能檢測

采用德國Jaeger公司的Masterscreen-PFT型肺功能儀實施肺功能檢測。檢查時患者取坐位，平靜呼吸30 s后開始記錄第一秒用力肺活量(forced expiratory volume in the first second，FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity，FVC)等參數。慢阻肺的診斷參照《慢性阻塞性肺疾病全球倡議(2017年修訂版)》[7]的標準，即吸入支氣管擴張藥后FEV1/FVC小于70%。

1.2.2 睡眠監測

采用E系列多導睡眠檢測儀(Compumedics Ltd公司, 澳大利亞)或NOX-T3便攜式睡眠監測儀(Nox Medical公司，冰島)記錄夜間10點至早晨6點睡眠呼吸事件，安裝導聯包括：口鼻氣流、呼吸熱敏、經皮指端氧飽和度、呼吸感應式胸腹運動體積描記、體位和心電圖等。采用美國睡眠呼吸醫學會標準[8]判讀呼吸事件，計算呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)，即平均每小時睡眠中呼吸暫停和低通氣的次數。AHI≥5次/h即診斷OSA；同時符合OSA和慢阻肺標準者被診斷為OS。

1.2.3 彩色多普勒超聲心動圖

采用美國GE公司的Vivid7-BT06型彩色多普勒超聲診斷儀，根據三尖瓣瓣膜反流速率計算肺動脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure, SPAP)。計算公式為：SPAP= 4V2(TRmax) + RAP(TRmax 指三尖瓣最大反流速度，RAP指右心房壓力)。采用嚴格的SPAP ≥50 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)作為PH的診斷標準[9-10]。

1.3 統計學方法

應用JMP 13完成統計分析。連續變量以中位數(P25，P75)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。分類變量以頻數(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用多元逐步Logistic回歸分析PH發病的獨立相關因素，校正因素為年齡、性別和體質量指數(body mass index，BMI)。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者一般情況

所有患者分為對照組(n=24)、單純OSA組(n=81)、單純慢阻肺組(n=9)和OS組(n=14)。表1所示為患者的基本人口學和臨床特征。對照組相對年輕，BMI較低。各組性別及高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)和腦血管病等慢性病發生率差異無統計學意義，吸煙率相似。

2.2 患者睡眠監測指標與肺功能參數

如表2所示，OS患者與其他各組相比，睡眠監測指標和肺功能參數均較差。與單純OSA和單純慢阻肺患者相比，OS患者最低血氧飽和度(minimum oxygen saturation during sleep，minSaO2)(79%vs82%和90%，P<0.001)和平均血氧飽和度(average oxygen saturation during sleep，meanSaO2)(92%vs93%和95%，P<0.001)顯著偏低；睡眠血氧飽和度低于90%所占整夜睡眠百分比(percentage of total sleep time with saturation <90%，T90)(11%vs6%和0%，P<0.001)、AHI(29次/hvs22次/h 和 2 次/h，P<0.001)和氧減指數(oxygen desaturation index，ODI)(30次/hvs18次/h和2次/h，P<0.001)顯著偏高。各組之間左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)差異無統計學意義。與其他各組相比，OS組患者FEV1預計值百分比及FEV1/FVC顯著偏低(P<0.001)。

2.3 PH的相關危險因素

OS組患者較單純OSA組和單純慢阻肺組患者SPAP稍偏高，但差異無統計學意義(31 mmHgvs30 mmHg和28 mmHg,P=0.898)。為進一步分析PH相關危險因素，以FEV1預計值(80%)、meanSaO2(93%)、minSaO2(83%)、T90(3.1%)等主要變量的中位數和AHI=15次/h(OSA分解的公認節點)分別對患者實施二分類分組，以全部128名患者為研究對象，多元逐步Logistic回歸分析PH的獨立相關因素。FEV1<80%預計值的患者發生PH的概率是對照患者(FEV1≥80%預計值)的2.78倍(OR2.78，95%CI1.05～7.38，P=0.040)，AHI≥15次/h的患者PH發生概率是AHI<15次/h患者的3.46倍(OR3.46，95%CI1.02～11.71，P=0.046)。校正年齡、性別和BMI等混雜因素后,FEV1<80%預計值仍與PH的發生具有顯著相關性(OR3.57，95%CI1.20～10.62，P=0.022)(表3)。

表1 各組患者的人口學及臨床特征比較 Tab.1 Demographic and clinical characteristics of 128 objective patients for investigation [M(P25, P75), n(%)]

OSA: obstructive sleep apnea;COPD: chronic obstructive pulmonary disease;OS: overlap syndrome;BMI: body mass index.

表2 各組患者的超聲心動圖、肺功能、睡眠監測比較

OSA: obstructive sleep apnea;COPD: chronic obstructive pulmonary disease;OS: overlap syndrome;AHI: apnea-hypopnea index;ODI: oxygen desaturation index;MinSaO2: minimum oxygen saturation during sleep;MeanSaO2: average oxygen saturation during sleep;T90: percentage of total sleep time with saturation <90%;FEV1: forced expiratory volume in the first second;FVC: forced vital capacity;LVEF: left ventricular ejection fraction.

表3 PH的獨立相關因素

n=129;*Adjusting for age, sex and body mass index;△1 mmHg=0.133 kPa；PH: pulmonary hypertension;SPAP: systolic pulmonary arterial pressure;FEV1: forced expiratory volume in the first second;MeanSaO2: average oxygen saturation during sleep;AHI: apnea-hypopnea index;T90: percentage of total sleep time with saturation <90%;MinSaO2: minimum oxygen saturation during sleep.

3 討論

本研究顯示OS患者比單純OSA和單純慢阻肺患者存在更嚴重的低氧血癥；在接受肺功能和睡眠監測的患者中，肺通氣功能顯著降低和嚴重的阻塞性睡眠呼吸暫停與PH的發生存在相關性。雖然在校正模型中，嚴重的阻塞性睡眠呼吸暫停與PH的發生無顯著相關性，但鑒于嚴重OSA為PH發生帶來的高風險，仍建議在臨床工作中予新診斷的PH患者實施肺功能檢查和睡眠監測，篩查PH發病的因素，為個體化治療提供依據。

慢阻肺是最常見的慢性氣道疾病之一。最新研究[11]顯示，我國慢阻肺患者近1億。肺動脈高壓和肺心病是慢阻肺常見的合并癥和致死原因，而缺氧可能是慢阻肺導致PH的主要病理生理學機制。缺氧刺激肺動脈內皮細胞和平滑肌細胞過度遷移、增生、凋亡，細胞外基質合成增多，血管內中膜增厚，動脈壁增厚，內徑縮窄，從而導致肺動脈重構，肺血管阻力持續升高并形成PH[12-13]。與單純的慢阻肺患者相比，OS患者常常不僅表現為持續低氧血癥，并因夜間反復發生上氣道阻塞導致缺氧進一步加重[14]。因此，中重度OS患者常常出現持續性并陣發加重的特殊缺氧形式。與慢性持續缺氧相比，OS患者經歷更嚴重的缺氧負荷——更低的血氧飽和度和更長的總缺氧時間。缺氧被諸多研究者[15-16]認為是心肺血管疾病發生和影響預后的最重要因素。OSA相關低氧血癥是比較容易識別、監測和干預的臨床指標。在Marin等[17]的試驗中，研究者給予OS患者持續正壓通氣，在降低了OSA所致的死亡風險后，患者的病死率和不良事件發生率與單純慢阻肺患者水平相當。因限于研究樣本量和橫斷面設計的原因，本研究尚不能證實低氧是PH的獨立危險因素，仍需更多的前瞻性隊列研究證實嚴重缺氧是OS患者發生PH的主要原因，而對其實施干預能降低PH的發生率和致死率。

盡管國內外指南并沒有根據肺功能的嚴重程度對慢阻肺患者實施分區和治療，但是肺功能卻是診斷慢阻肺的金標準，也是隨訪患者治療效果、評估預后、預測急性加重風險的重要指標[18]。肺功能降低的患者存在因明顯氣流受限造成的低氧血癥，后者是PH最重要的致病因素。肺通氣量下降是PH發生的獨立相關因素，此為本研究的主要發現之一，并與此前諸多學者的觀點相一致:有研究者[19-20]認為多種類型的PH均涉及肺功能的改變。而重度慢阻肺患者PH的發生率顯著高于輕度慢阻肺人群[21]。

此外，OS患者因為存在夜間上氣道阻塞，通氣量進一步下降，肺功能惡化風險增加。同時，呼吸事件過程中的呼吸努力加重患者的呼吸肌疲勞，對慢阻肺恢復不利。另一方面，慢阻肺相關的高碳酸血癥、液體潴留和再分布都可能加重上氣道阻力，導致OSA的缺氧程度加重。總而言之，慢阻肺和OSA相互作用，降低肺通氣功能，加重低氧血癥。改善肺功能是治療慢阻肺相關PH的重要手段。此前的研究[22]顯示氣道正壓通氣治療可降低肺動脈阻力和肺動脈壓，并且肺動脈壓下降的程度與呼吸機的使用時長呈正相關。考慮雙水平正壓通氣或者容量保證型通氣均能在控制夜間呼吸事件基礎上增加肺通氣量，因此成為OS患者比較好的治療手段。盡管有研究[23]發現氣道正壓治療后肺動脈壓下降，患者生活質量改善，運動耐力增加，但目前尚缺乏前瞻性研究證實正壓通氣能夠降低PH患者的病死率。

本項目有一些缺陷限制了研究結果的推廣。首先，如前所述，目前的研究僅調查了PH發病的相關性因素，需要有隨訪研究來證實肺功能下降和低氧血癥是PH的獨立危險因素，并且能夠被氣道正壓通氣等治療方案所延緩或者逆轉。其次，本研究的對照組并不是“健康人群”，而是有潛在呼吸道疾患的“患者”，因此作為對照組并不完全準確。最后，如前所述，由于研究樣本量不足，無法證實OS是PH的獨立危險因素。根據筆者和其他學者的研究[24]，OS患者發生肺栓塞等肺血管疾病的風險要高于單純OSA和單純慢阻肺患者，而低氧血癥既是心血管疾病的主要致病風險，也是PH等肺血管疾患的重要致病機制。

總之，OS患者存在嚴重的低氧血癥，表現為缺氧時間長、氧減程度重，肺功能顯著下降是PH發生的獨立相關因素。需要有進一步的研究證實使用氣道正壓通氣、支氣管擴張藥等方法改善OS患者通氣功能和糾正低氧血癥能夠減少心肺血管疾病合并癥，有利于長期預后。