泛素-蛋白酶體途徑在疾病治療中的研究進展

許丁凡 梁健

【摘 要】泛素-蛋白酶體途徑（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）是由泛素、蛋白酶及3個相關的酶組成，一種高效的蛋白分解途徑，具有廣泛的生物學功能。這些蛋白參與細胞周期調控、信號轉導及細胞凋亡等多個過程，對細胞增殖分化及惡變有重要影響。UPP異常與遺傳性疾病、炎癥、自身免疫性疾病和腫瘤等多種疾病密切相關。目前，UPP的研究取得了很大的進展。本文回顧了26s蛋白酶體系統的組成及其在心血管疾病，風濕性疾病和糖尿病中的作用和治療。

【關鍵詞】26s蛋白酶體;心血管疾病;糖尿病;治療

前言

26s蛋白酶體主要位于真核細胞之中。它是主要負責蛋白質降解的核心分子。通過本身的特殊性提高降解蛋白質速率，在生命活動中具有重要的參與作用[1]。在結構上可分為19s調節和20s的核心顆粒。19s顆粒主要的作用是識別和折疊帶有泛素性蛋白質的底物部分，然后把蛋白質的傳送到20s的顆粒之中進行分解[2]。蛋白酶體經不同的加工可以轉變為免疫蛋白酶體、橄欖球蛋白酶體和雜化蛋白酶體，它們各自具有其重要的生理功能。

人體組織和細胞中有許多蛋白質降解途徑。白。泛素蛋白降解系統是調節細胞一系列生命過程的重要方式，與疾病的發生和發展密切相關。目前的研究熱點主要是研究泛素蛋白酶體系統疾病的新治療方法。本文回顧了26s蛋白酶體系統的組成及其在心血管疾病，風濕性疾病和糖尿病中的作用和治療。

26S蛋白酶體與心血管疾病

動脈粥樣硬化是一種嚴重危害人類健康的常見疾病。目前認為，其病理變化是慢性炎癥過程，但是其發病機理尚未完全闡明。泛素蛋白酶系統是ATP依賴性的非溶酶體蛋白降解途徑。譚春江建立動脈粥樣硬化兔模型，發現泛素蛋白酶體通路積極參與動脈粥樣硬化的病理過程[3]。由此可見，蛋白酶體抑制劑可能上調IκB，阻斷NF-κB的激活及下游的炎癥反應。Ozaki等[4]研究發現，PSMA6基因的單核苷酸多態性與心肌梗死危險因素存在顯著相關。心臟的長期壓力或容量超負荷會增加心室壁上的壓力，從而導致心肌肥大。心肌細胞體積的增加和涉及心肌肥大的基因表達的上調是心肌肥大的主要特征[5]。簡言之，UPS的生物學作用是復雜的，其在各種心肌病發病機理中的作用有待進一步闡明。

26S蛋白酶體與風濕性疾病

我們知道，20s蛋白酶體是26s蛋白酶體的核心顆粒。而經過研究發現，20s蛋白酶體與類風濕性關節炎（RA）有著密切的關系。臨床上已經有應用蛋白酶體抑制劑用于抗炎等先例，但由于RA發病機制的特殊性還未有明確的研究表明RA的治療中蛋白酶體抑制劑的具體作用機理。外周血單個核細胞（PBMC）是外周血中具有單個核的細胞，在觀察RA患者PBMC中蛋白酶體的變化中發現RA患者PBMC中20S蛋白酶體C2亞基表達水平顯著高于正常人群，并進一步證實了蛋白酶體與RA的發生具有密切聯系。因為RA關節滑膜中炎癥浸潤細胞的主要來源是外周血白細胞（WBC）[6]，PBMC可反映整體的炎癥狀態，但其在RA治療中所經過的具體通路有待進一步研究。

26S蛋白酶體與糖尿病

糖尿病是阿爾海默癥的重要危險因素，能夠引起腦內AD樣病變和認知功能減退。特異性蛋白質的異常聚集是典型都AD樣病變，影響神經元功能甚至導致神經細胞死亡。蛋白酶體是細胞內異常蛋白質代謝的重要細胞器，參與細胞內“蛋白質穩態”的調節。金鵬帥通過研究表明糖尿病在大鼠的大腦皮層和海馬區有增加蛋白酶體免疫型亞基iβ2、iβ5的趨勢，但無統計學差異。糖尿病有增加蛋白酶體T-L和CT-L水解酶活性的趨勢[8]。

26S蛋白酶體與治療

心肌中26S蛋白體的組裝，可能包括了不同比例的20S蛋白酶體β亞基，在心臟分別處于基礎狀態及壓力應答狀態時，在心肌缺血過程中常常伴隨著UPS功能的降低。抑制心肌蛋白酶體，可以通過影響NF-κB/TGF31、Smad2信號通路及MMPs的表達，延緩心肌纖維化的進行。因此，未來是否可以使用蛋白酶體抑制劑，為臨床上心肌纖維化的病人提供新的治療方案，尚需要進一步的研究。NF-κB是一種重要的核轉錄因子，其活化主要是通過UPP實現的，NF-κB生成減少會引起T、B細胞的成熟障礙和凋亡加速。

結語

UPP在細胞中無處不在，從細胞膜、細胞質到細胞核和內質網腔的蛋白質受到泛素化酶和蛋白酶體的監控，甚至mRNA的穩定性也可以受到蛋白酶體蛋白降解過程的調控。研究泛素在這些途徑中的作用，將有助于了解相關的生理機制和疾病，也將有助于發現新的治療方法和新的藥物靶點。綜上所述，UPP途徑是調節細胞內蛋白質水平和功能的重要機制，涉及許多重要的生理過程以及許多疾病和腫瘤的發病機制。近年來，這一領域取得了許多令人鼓舞的成就和進展，一些已應用于臨床疾病和腫瘤的預防和治療。另一方面，還有很多問題和機制需要進一步深入研究。

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（作者單位：青海大學生態環境工程學院）