基于軸探討糖尿病腎病中醫發病機制及治療靶點

張宗金 王悅芬 趙文景 崔方強 孟元 沈存 孫雪艷 王夢迪 劉夢超

摘要 糖尿病腎病（Diabetes Nephropathy，DN）是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者常見的微血管并發癥，也是引起終末期腎臟病的主要原因之一。高糖環境下，非酶糖化反應生成的晚期糖基化終末產物（Advanced Glycationend Products，AGEs）和晚期糖基化終末產物受體（Receptors for Advanced Glycation End Products，RAGE）的相互結合和作用是DN發生和進展的重要原因之一。研究發現，作用于AGEs-RAGE軸的不同位點可以改善DN的癥狀，中醫藥通過抑制非酶糖化，減少AGEs形成和抑制RAGE方面改善DN，AGEs-RAGE軸在DN發病中具有伏邪特征。基于近幾年實驗研究熱點，結合AGEs-RAGE軸進行總結論述，闡釋“邪伏膜原”發病機制假說及中醫治療DN的作用機制。

關鍵詞 糖尿病腎病;非酶糖化;晚期糖基化終末產物-晚期糖基化終末產物受體軸;氧化應激;晚期糖基化終末產物抑制劑;晚期糖基化終末產物交聯破壞劑;晚期糖基化終末產物-晚期糖基化終末產物受體通路阻斷劑;抗氧化劑;中醫治療;邪伏膜原

Discussion on the Pathogenesis and Treatment Target of Traditional Chinese Medicine of Diabetes Based on AGEs-RAGE Axis

ZHANG Zongjin，WANG Yuefen，ZHAO Wenjing，CUI Fangqiang，MENG Yuan，SHEN Cun，SUN Xueyan，WANG Mengdi，LIU Mengchao

（Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China）

Abstract Diabetes nephropathy（DN）is a common microvascular complication in patients with diabetes mellitus（DM），and it is also one of the main causes of end-stage renal disease.In high sugar environment，the interaction of advanced glycation end products（AGEs）and receptors（RAGE）produced by non-enzymatic glycation is one of the important reasons for the occurrence and progress of DN.It is found that different sites acting on AGEs-RAGE axis could improve DN symptoms.Traditional Chinese medicine（TCM）could improve DN by inhibiting non-enzymatic saccharification，reducing AGEs formation and inhibiting RAGE.AGEs-RAGE axis has the characteristics of incubating pathogens in DN.Based on the hotspot of experimental research in recent years，combined with AGEs-RAGE axis，we explain the pathogenesis hypothesis of “pathogen hidden in the pleurodiaphragmatic interspace” and the mechanism of TCM in the treatment of DN.

Keywords Diabetic nephropathy; Non-enzymatic saccharification; AGEs-RAGE axis; Oxidative stress; AGE inhibitors; AGE cross-link breaker; AGEs-RAGE pathway blocker; Antioxidant; Traditional Chinese medicine treatment; Pathogen hidden in the pleurodiaphragmatic interspace

中圖分類號：R242;R587.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.029

糖尿病腎病（Diabetes Nephropathy，DN）是指因糖代謝異常引起的腎小球硬化性疾病，是導致終末期腎臟病（End-stage Renal Disease，ESRD）的主要原因之一，也是是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）患者致殘與死亡的重要原因。目前全球DM患病率約為9.3%，我國DM患者約1.16億人[1]，其中約40%的患者發生DN[2]。DN發病學說主要有代謝異常、氧化應激、血流動力學異常、炎性反應、自噬、遺傳因素等[3]。其中，高糖環境下晚期糖基化終末產物（Advanced Glycation End Products，AGEs）和晚期糖基化終末產物受體（Receptors for Advanced Glycation End Products，RAGE）的相互結合和作用是導致DN發生的重要機制之一，也是中西方醫學研究的熱點，是高糖“代謝記憶”的核心機制。現基于近幾年實驗研究的熱點，從AGEs-RAGE軸角度進行總結論述，闡釋DN“邪伏膜原”中醫發病機制假說及中醫治療DN的作用機制。

1 糖尿病腎病中醫發病機制

DN癥狀主要表現為蛋白尿和腎功能的損傷，可伴有水腫、視物模糊、乏力等不適。其早期病理表現為腎小球肥大，腎小球基底膜（Glomerular Basement Membrane，GBM）輕度增厚，系膜區輕度增寬;隨著疾病的進展，GBM彌漫性增厚，形成K-W結節。目前西醫治療DN的主要方式是降低心血管疾病發生風險，降糖，降壓和抑制腎素-血管緊張素系統（Renin-angiotensin System，RAS）[4]，然而ESRD的發病率仍在持續升高[5]。根據高糖“代謝記憶”學說，長期高糖環境可對細胞、組織、器官等造成不可逆轉的損害，DM患者即使在疾病中后期服降糖藥物降低血糖濃度，也很難降低DM并發癥的發生率，故在疾病早期及時明確診斷和治療是延緩DN進展的關鍵。

中醫古籍對DN的名稱沒有明確的記載，“水腫”“尿濁”“腎消”等疾病的論述與DN癥狀表現較為相似。南征根據《圣濟總錄》中對“腎消”的描述，把DN命名規范為“消渴腎病”[6]。近年來，DN的發病學說包括腎絡癥瘕學說、三焦氣化學說、邪伏膜原說、熱邪致病學說以及本虛標實學說等[7]。各個醫家對本病的病機共識為“本虛標實，虛實夾雜”[8]。本虛指DN早期氣陰不足，標實為痰瘀互結。疾病日久，陰損及陽，陰陽氣血俱虛，濕、痰、瘀醞釀成毒。治療方面，早期重視益氣養陰，活血通絡;病久則加強溫陽益氣、化痰通絡、解毒散結之力。

王悅芬和李恩[9]的邪伏膜原學說認為：DN腎氣化不利，代謝產物AGEs形成增多，伏藏于腎之膜原，腎失封藏，腎絡受損，出現蛋白尿，水腫，腎功能異常，發為消渴腎病。治療上，基于三焦氣化理論的保腎方，通過暢三焦、達膜原的扶正祛邪藥物，具有祛除伏邪，暢通腎絡，增強腎氣化及封藏功效，從而減少蛋白尿，保護腎功能的作用。

2 AGEs-RAGE軸的伏邪特性

2.1 AGEs

AGEs經由復雜的非酶糖化反應生成，首先羰基與氨基酸或胺發生親核反應，生成不穩定的Schiff堿，再經Amadori重排，生成較為穩定的Amadori產物，然后經過一系列脫水、氧化、重排最終生成不可逆的AGEs[10-11]。葡萄糖是主要羰基來源，故DM患者體內更容易發生此反應，生成AGEs。

正常情況下AGEs為機體組織重建和內環境穩定所必須，且生成速率緩慢[12]。腎臟血管、GBM、系膜等結構中富含膠原蛋白，DM患者糖代謝異常，過量的AGEs與膠原蛋白結合，形成AGEs-蛋白交聯物，且不易被蛋白酶的水解，故AGEs不能被及時清除，沉積在腎臟。

過多的AGEs可以從以下幾個方面直接損傷腎臟[10，13]：AGEs與系膜細胞表面受體結合，細胞外基質（Extracellular Matrix，ECM）增多，系膜基質增生;AGEs與內皮細胞膠原蛋白交聯，血管彈性降低，管壁通透性增加;AGEs刺激趨化因子MCP-1表達，促使單核/巨噬細胞遷移、活化、局部浸潤[14]，使腎臟處于慢性炎性狀態;AGEs上調血管緊張素Ⅱ受體AT1R數量，激活RAAS和氧化應激反應，促進內皮細胞、腎小管上皮細胞肥大，ROS生成增加，參與足細胞損傷;AGEs抑制足細胞裂孔隔膜上緊密連接蛋白的表達，參與足細胞脫落[15]。通過上述幾種機制，沉積于腎臟的AGEs導致內皮細胞、系膜細胞和足細胞損傷，ECM增多，GBM增厚，炎性細胞浸潤，最終表現為腎小球硬化。

體內清除AGEs的主要途徑有二[16]：1）在細胞外蛋白酶的作用下水解;2）被巨噬細胞吞噬，在胞內降解成可溶性多肽（LMN-AGEs）。降解產物隨后釋放到胞外，最終從尿液排出。DN患者腎功能不全，無法及時排泄出降解產物，LMN-AGEs可再度與蛋白質結合，重新生成AGEs并沉積在腎臟。

2.2 RAGE

RAGE是一種多配體跨膜受體，屬于免疫球蛋白超家族[10]。RAGE由胞外域、胞質域和跨膜區3個結構域構成，胞外域的V片段為配體結合部位[17]。生理狀態下，RAGE表達量很少，炎性反應、應激狀態下，RAGE表達增加。腎臟的內皮細胞、系膜細胞、足細胞、腎小管上皮細胞等均可以表達RAGE[3]。除AGEs之外，高遷移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1，HMGB1）、S-100鈣結合蛋白、淀粉樣β蛋白、MAC-1和磷脂酰絲氨酸都是RAGE的配體[3]。

膜金屬蛋白酶對RAGE的水解和RAGE mRNA對RAGE的選擇性剪接導致可溶性RAGE（sRAGE）的生成。sRAGE只有細胞外結構域，沒有跨膜區和胞內域[9]。sRAGE與AGEs結合，可以競爭性減少AGEs與RAGE的相互作用。但是，隨著AGEs積累的增多，sRAGE被逐漸消耗，對AGEs-RAGE軸的競爭性阻斷作用會因此減弱;S-100鈣結合蛋白是RAGE的配體之一，S-100B可以阻斷S-100A1與RAGE的V結構域的相互作用，進而抑制下游信號通路的激活[18]。

2.3 AGEs-RAGE軸

高糖刺激下生成的AGEs與細胞膜上的RAGE結合，激活AGEs-RAGE軸，進而激活PI3K-PKB-IKK級聯并激活核因子-κB，使其發生核易位[18-19]。核因子-κB與RAGE啟動子結合，上調RAGE的表達[9];核因子-κB與乙二醛酶-1競爭啟動子位點，激活的核因子-κB可抑制乙二醛酶-1的表達，減弱乙二醛酶-1對AGEs轉化成乳酸的作用，從而使AGEs含量增多[9]。故活化的RAGE不僅上調自身的表達還會間接提升AGEs的含量，這種正反饋機制更加促進了AGEs-RAGE軸的激活。

AGEs-RAGE軸的激活還參與氧化應激反應，使ROS的生成增加，ROS激活JAK-STAT信號通路，促進細胞增殖[10];上調TNF-α、IL-6等炎性反應遞質表達，參與炎性反應;上調TGF-β、纖維連接蛋白、膠原蛋白的表達，加速腎臟纖維化進展[3];激活核因子-κB/p53/Bax/caspase級聯，誘導細胞凋亡[20];激活RAAS，激活PI3K/Akt、胰島素/IGF、m TOR、MAPK、Wnt/β聯蛋白等信號通路，參與足細胞的損傷，包括破壞足細胞裂孔隔膜功能與結構，破壞足細胞骨架，足細胞上皮間質轉化，誘導足細胞凋亡[13]。

高糖環境下，AGEs-RAGE軸的激活對腎小球的病理損傷包括：腎小球GBM增厚、ECM增加、腎小球纖維化。這體現了隨著DN的進展，邪伏膜原，腎臟氣化不利，水濕內停，痰瘀互結等中醫正虛與邪實之間的病機轉化的關系及特點。

3 基于AGEs-RAGE軸中醫治療

AGEs-RAGE軸的激活刺激了諸多下游細胞內信號通路的活化，參與DN氧化應激、炎性反應和纖維化進展。通過抑制AGEs和RAGE的生成和表達、阻斷AGEs與RAGE的結合、增加AGEs的排泄等方式減少AGEs-RAGE軸的激活是延緩DN發展的重要手段，也是中西醫治療DN的研究方向之一。

3.1 AGEs生成抑制劑

氨基胍（Aminoguanidine，AG）是經典的AGEs抑制劑，它與葡萄糖中間體相互作用，封閉羰基，抑制非酶糖化反應，減少AGEs的生成[10]。在一項AG對DM大鼠腎臟AGEs、LPO的研究中發現[21]，AG能抑制LMN-AGEs與蛋白的交聯并促進LMN-AGEs經尿液排泄，但因AG的不良反應無法成為臨床用藥;2，3-二氨基吩嗪、替尼司坦作用機制似類于AG[22]，均可以清除活性羰基;吡多胺是Amadori反應抑制劑[23]，它與活性羰基結合，經過一系列反應最終生成一種五元環加合物，減少AGEs的生成;肌肽同時具有金屬螯合性和清除活性羰基的作用，進而抑制AGEs的生成[24];苯磷硫胺通過增加硫胺水平，可以降低AGEs合成的TPP水平，進而抑制AGEs的生成[22];此外ARBs、R-147/76、ALT-946、LR-90、OBP-9195、TM2002等藥物均能通過不同機制抑制AGEs的生成[25-26]，但其安全性仍需驗證。

中藥單體如槲皮素脂質體[27]、蘆丁[28]、丹酚酸A[29]、葛根素[30]、銀杏總黃酮[31]、川芎嗪[32]、黃連素[33]、黃芩苷與白楊素的混合物[34]等都可以抑制非酶糖化反應，減少AGEs的生成。

山茱萸可以抑制非酶糖化反應早期產物果糖胺的生成[35]，進而減少后續AGEs的合成;補腎中藥淫羊藿、熟地黃、懷牛膝對體外AGEs有直接抑制作用[36];牛蒡子[37]、牡丹皮[38]可以抑制非酶糖化反應，減少AGEs生成。

補腎活血方（熟地黃、懷牛膝、肉蓯蓉、川芎、山藥、牡丹皮等）作用機制類似AG[39]，該方可以抑制AGEs的生成，促進AGEs經尿液排泄;在一項補腎方藥對去卵巢大鼠端腦、海馬AGEs及β-淀粉樣肽含量影響的實驗研究中發現[40]，補腎方藥（熟地黃、淫羊藿、肉蓯蓉、川芎等）可以增加尿中LMN-AGEs的含量，減少其在端腦的蓄積;益氣活血方（黃芪、鬼箭羽）可以抑制GK大鼠系膜細胞[41]、系膜基質和腎小管上皮細胞AGEs的表達;降糖復方（地錦草、生黃芪、丹參、黃連、知母等）可以減少KK-Ay小鼠血清中AGEs濃度[42]，抑制系膜細胞的增殖，減少腎小球毛細血管的擴張;益氣養陰活血方（生黃芪、生地黃、山萸肉、山藥、丹參、地龍、紅花、穿山甲、當歸等）[43]、中成藥益糖康均能夠抑制非酶糖化反應[44]，降低SD大鼠腎皮質AGEs含量，下調RAGE mRNA的表達;芪歸糖痛寧顆粒（黃芪、當歸、生地黃、延胡索、葛根、雞血藤、威靈仙等）[45]、糖腎寧（生黃芪、太子參、生地黃、澤蘭、鹿角片、黃連等）均可以抑制非酶糖化反應[46]，減少AGEs的含量。

3.2 AGEs交聯破壞劑

Alagebrium（ALT-711）是目前研究較為熱門AGEs交聯破壞劑。ALT-711與AGEs結合形成易裂解結構，裂解AGEs交聯結構的同時維持自身結構的穩定[23]。同時它還可以降低DM大鼠腎小管AGEs和TGF-β的表達，阻止腎小管上皮細胞轉分化[47];此外ALT-946、C36、PTB、TRC-4186、TRC-4149等均可以破壞AGEs-蛋白交聯結構，但目前只有ALT-711和TRC-4186顯示出了較好的安全性與臨床應用前景[10，23]。

丹參的有效成分丹酚酸A可以裂解高分子量AGEs[48]，減少其與蛋白的交聯;山茱萸、生地黃抑制體外AGEs的生成的同時可以清除已經生成的AGEs-蛋白交聯結構[49]。目前，中藥單體或是中藥復方在對破壞AGEs交聯結構方面的研究較少。

3.3 AGEs-RAGE通路阻斷劑

FPS-ZM1是RAGE生成抑制劑，在一項FPS-ZM1聯合纈沙坦治療DM大鼠的實驗中發現，單獨使用FPS-ZM1更能減少RAGE的表達，聯合纈沙坦治療可以減少足細胞從GBM上脫離，維持腎小球濾過膜的完整性[50];PF-04494700（TPP-488）可以抑制AGEs與RAGE的結合[51];甘氨酸可以減低DM大鼠腎組織中AGEs和RAGE的表達[52]。

山茱萸生物活性成分馬錢苷可以抑制DM小鼠AGEs/RAGE/SphK1信號通路，減少RAGE的表達，抑制ECM的積累，保護系膜細胞、足細胞的結構[53];黃連多糖分別從mRNA和蛋白水平減少AGEs誘導的人臍靜脈內皮細胞的RAGE表達[54];丹參酮ⅡA可以抑制AGEs誘導的人腎小球系膜細胞中RAGE的表達[55];絞股藍皂苷可以降低AGEs誘導下系膜細胞中RAGE的表達[56-57]，下調下游因子TGF-3的表達。小檗堿能降低系膜細胞中AGEs、RAGE的含量[58]，抑制AGEs-RAGE通路的激活，并且能抑制足細胞分泌血管內皮細胞生長因子，減少系膜細胞的增殖;金釵石斛提取物能夠抑制DM大鼠AGEs的生成，減少RAGE的表達，減輕系膜基質的增多[59]。此外川芎嗪[60]、槲皮素脂質體[24]、虎杖總蒽醌[11]、地黃多糖[61]等均可以減少DN大鼠RAGE的表達。滋陰活血解毒方（熟地黃、黃芪、枸杞子、山萸肉、黃連、地龍、丹參、川芎、水蛭、石菖蒲）能夠抑制AGEs誘導的內皮細胞RAGE的表達[62]。

中藥單體或復方通過下調腎臟內皮細胞、系膜細胞中RAGE的表達，抑制AGEs-RAGE通路的激活，阻斷下游信號通路激活，減輕AGEs-RAGE軸對內皮細胞、系膜細胞和足細胞的損傷。

3.4 抗氧化阻斷AGEs-RAGE軸正反饋環路

氧化應激是指機體受到多種因素刺激后，體內反應性氧化物質（ROS）產生過多，引起生物膜脂質過氧化，生成丙二醛（Malonic Dialdehyde，MDA），會引起蛋白質、核酸等的交聯聚合。ROS能夠激活如ERS、核因子-κB等重要的信號分子，誘導損傷遞質，最終導致細胞死亡或凋亡，組織損傷。高血糖、AGEs均可刺激ROS的產生，同時，在氧化應激的狀態下，AGEs的速率變快[6]，AGEs合成量增多，RAGE表達增加，形成了AGEs-RAGE軸與氧化應激的正反饋環路[63]。抑制氧化應激反應，是在降低ROS對腎臟損傷的同時減少AGEs、RAGE的生成，阻斷AGEs-RAGE軸的激活，加強對腎臟的保護。

硫辛酸[64]、GLP-1類似物艾塞那肽[65]可以增加DN大鼠血中SOD、GSH-Px含量，減少MDA含量，減少AGEs的生成和RAGE的表達;單寧酸可降低DM大鼠血清及腎皮質MDA含量，提高GSH-Px、SOD、CAT活性并呈濃度依賴性抑制體外蛋白質非酶糖基化反應[66]。肌肽可以保護線粒體，減少STZ大鼠血清和肝臟中ROS、MDA和AGEs水平，發揮抗氧化、抗糖化的作用[67]。

中藥配伍組分（40%麥冬多糖、30%黃連生物堿、30%三七總皂苷）可以降低DM血管病變大兔血漿中的AGEs、NO、NOS、MDA含量，提高SOD、GSH-Px活性[68];黃芪可以降低DM大鼠心肌AGEs、MDA、NO含量，抑制NOS活性，提高心肌SOD活性[69]。

王曉光等[70]提出補脾益腎活血法（黃芪、太子參、茯苓、白術、熟地黃、山萸肉、菟絲子、枸杞子、當歸、桃仁、紅花、大黃、砂仁）能夠升高不同時期DN患者血中SOD含量，減少AGEs的含量;降糖復方（地錦草、生黃芪、丹參、黃連、知母等）可以減少DN小鼠腎組織中AGEs、RAGE的沉積，并上調DN小鼠SOD和CAT mRNA水平[71];參芪復方（人參、黃芪、生地黃、天花粉、山萸肉、丹參、山藥、熟大黃等）可以降低血清MDA及AGEs水平[72];益氣養陰化濁通絡方（太子參、黃芪、薏苡仁、葛根、丹參、生地黃、鬼箭羽、穿山甲、絲瓜絡、白芥子等）可以降低早期DN患者血清中AGE和MDA水平，提高GSH-Px、TAC和SOD在血清中的含量[73];糖腎寧方（太子參、生黃芪、白術、川黃連、澤蘭、丹參、全瓜蔞等）可以降低DN大鼠腎組織中AGEs、ROS含量，且與格列喹酮聯用療效更佳[74];連芪消渴膠囊能明顯降低DN大鼠血中MDA、AGEs水平，提升腎組織中SOD含量[75]。

近年來研究成果表明，中藥可以在減少AGEs生成的同時降低ROS、MDA等氧化物的含量，提升SOD等抗氧化物水平，其對腎臟保護的機制可能是打破了AGEs-RAGE軸與氧化應激的正反饋環路。

4 小結

AGEs-RAGE軸是DN重要的致病機制之一，近年來，高糖“代謝記憶”學說賦予AGEs-RAGE軸新的內涵。隨著對AGEs-RAGE軸認識的深入，中藥對治療DN的療效機制日益突顯，從早期抑制AGEs形成和RAGE表達，逐步深入到AGEs交聯物的破壞、阻斷AGEs-RAGE軸及其正反饋等領域。

“氣陰兩虛，痰瘀互結”是DN早中期的主要證型，基于AGEs-RAGE軸的研究顯示，滋陰類藥物生地黃、山藥、山萸肉、石斛、枸杞子、女貞子、五味子等;益氣類藥物黃芪、黨參、太子參、白術等;補腎類藥物熟地黃、淫羊藿、肉蓯蓉、懷牛膝等;活血類藥物當歸、牡丹皮、赤芍、川芎、三七、銀杏葉、水蛭等以及清熱類中藥黃芩、黃連、茵陳、知母、地骨皮等具有不同靶點阻斷作用。“氣陰兩虛，痰瘀互結”為AGEs-RAGE軸DN伏邪論提供了證據，內生伏邪與肺脾腎和三焦有關，導致濕痰瘀互結之邪伏于腎之膜原。通過益氣、滋陰、補腎、活血等藥物實現祛除伏邪，暢達膜原，針對DN中晚期以陰陽兩虛、濕濁瘀互結為主治療藥物，如補陽、利水、化濁等類藥物是否能阻斷AGEs-RAGE軸，尚有待于研究。

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（2019-08-30收稿 責任編輯：楊覺雄）