乳腺癌血小板和凝血纖溶功能的指標(biāo)變化及臨床意義

謝雪雪，陳功海，宋 偉*

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東省立醫(yī)院腫瘤微創(chuàng)綜合治療科，山東 濟(jì)南 250021；3.山東大學(xué)，山東 濟(jì)南 250100；4.山東省立醫(yī)院消化科，山東 濟(jì)南 250021）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，發(fā)病人群也越來越年輕化，嚴(yán)重危害了女性的生命健康及生活質(zhì)量。惡性腫瘤患者普遍存在血液高凝狀態(tài)，乳腺癌也不例外。惡性腫瘤細(xì)胞可通過釋放大量組織因子及促凝物，并在腫瘤免疫性淋巴細(xì)胞的刺激下分泌可激活凝血系統(tǒng)的細(xì)胞因子，并在轉(zhuǎn)移過程中將局部血管內(nèi)皮基底膜破壞，從而導(dǎo)致血液高凝及血栓的形成[1]。目前，乳腺癌的治療以綜合治療為主，包括手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療。手術(shù)和化療都不同程度的影響乳腺癌患者血小板及凝血纖溶功能，化療藥物可引起血管內(nèi)皮和鄰近組織損傷，并釋放多種物質(zhì)激活凝血系統(tǒng)，引發(fā)一系列并發(fā)癥，如DVT、DIC等，影響治療進(jìn)程。本研究選取了2016年1月至2018年12月山東省立醫(yī)院收治的54例乳腺癌患者，回顧性研究了手術(shù)及化療前后血小板及凝血纖溶指標(biāo)的變化。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2018年12月山東省立醫(yī)院收治的54例乳腺癌患者，其中術(shù)后化療20例，復(fù)發(fā)28例,穿刺后化療6例。平均年齡53.8歲（29～79歲）。其中，改良根治術(shù)14例，保乳術(shù)2例，單純?nèi)橄偾谐g(shù)3例，擴(kuò)大切除術(shù)1例。臨床和病理分期參照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）第8版TNM腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)。TNM分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期13例，Ⅲ期7例，Ⅳ期31例。肺、腦、骨、肝、腎上腺轉(zhuǎn)移分別有8、3、12、6、2例。本研究所有血小板及凝血纖溶指標(biāo)均為術(shù)前或化療前常規(guī)檢查指標(biāo)。研究方式為回顧性分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有患者均為女性，非妊娠期或哺乳期；②無手術(shù)及化療禁忌癥；③經(jīng)穿刺組織活檢或手術(shù)病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌；④采血前2個(gè)月內(nèi)無血栓、出血性及感染性疾病，術(shù)前2個(gè)月及治療過程中均未使用影響凝血的藥物；⑤手術(shù)及化療前未行其他抗腫瘤治療。

1.3 數(shù)據(jù)采集及檢測(cè)方法

所有患者資料均來自醫(yī)渡云醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)智能平臺(tái)，均經(jīng)匿名處理。均在受檢當(dāng)日禁食8h以上，于手術(shù)前一天及每周期化療前采集健側(cè)上肢靜脈血3～5 mL加入枸櫞酸鈉抗凝管中，采血后120min內(nèi)檢測(cè)下述指標(biāo)。血小板相關(guān)指標(biāo)包括血小板（PLT）、血小板壓積（PCT）、平均血小板體積（MPV）；凝血纖溶指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原比率（PTR）、凝血酶原活性（PTA）、凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶凝結(jié)時(shí)間（TT）、纖維蛋白原含量（FIB）、D-二聚體（D-dimer）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件處理數(shù)據(jù)，檢測(cè)結(jié)果均為計(jì)量數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的數(shù)值變量以±s形式表示，用t檢驗(yàn)分析差異的顯著性，組間比較選擇獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 手術(shù)前后血小板及凝血纖溶指標(biāo)的比較

比較乳腺癌患者手術(shù)前后血小板及凝血纖溶指標(biāo)變化，結(jié)果顯示乳腺癌患者術(shù)后PLT、PCT、FIB、D-dimer均明顯高于術(shù)前，MPV較術(shù)前輕度降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 化療前后凝血纖溶指標(biāo)的比較

比較乳腺癌患者化療前與3～6周期化療后凝血纖溶指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示乳腺癌患者化療后PT、PTR、INR較治療前降低，F(xiàn)IB、、D-dimer明顯高于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 手術(shù)及化療前后凝血纖溶指標(biāo)的比較

表1 手術(shù)前后血小板及凝血纖溶指標(biāo)比較（±s）

表1 手術(shù)前后血小板及凝血纖溶指標(biāo)比較（±s）

注：帶*為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

指標(biāo)/組別 術(shù)前 術(shù)后化療前 t P PLT（×109） 238.8500±57.1455 291.600±72.4339 -5.404 0.000 PCT*（%） 0.2620±0.0543 0.3070±0.0674 -5.772 0.000 MPV*（fl） 11.0900±0.9760 10.595±0.8575 3.159 0.005 PT（s） 17.9200±0.8333 17.725±0.6742 0.737 0.470 PTR 1.0075±0.0690 0.9900±0.0610 1.405 0.176 PTA（%） 86.9445±11.5474 86.0530±10.1700 0.318 0.754 INR 1.0095±0.0736 0.9920±0.0624 1.362 0.189 APTT（s） 29.2500±5.6587 27.180±4.7522 1.685 0.108 TT（s） 12.1750±1.6492 11.710±0.9629 1.206 0.243 FIB*（g/L） 2.5435±0.4396 2.9780±0.6343 -3.045 0.007 D-d*（g/L） 0.2225±0.1368 0.8820±0.5499 -5.403 0.000

表2 化療前后凝血纖溶指標(biāo)比較（±s）

表2 化療前后凝血纖溶指標(biāo)比較（±s）

注：帶*為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

指標(biāo)/組別 化療前 化療后 t P PT*（s） 17.9200±0.8333 17.3550±0.6245 2.594 0.018 PTR* 1.0075±0.0690 0.9710±0.0733 2.547 0.020 PTA（%） 86.9445±11.5474 90.0935±10.4720 -0.999 0.330 INR* 1.0095±0.0736 0.9705±0.0740 2.543 0.020 APTT（s） 29.2500±5.6587 27.1700±4.3383 1.637 0.118 TT（s） 12.1750±1.6492 11.4350±1.0479 2.027 0.057 FIB*（g/L） 2.5435±0.4396 2.9600±0.6729 -2.398 0.027 D- d*（g/L） 0.2225±0.1368 0.6585±0.7312 -2.913 0.009

注：圖1～8分別代表手術(shù)前后和化療前后PT、PTR、PTA、INR、APTT、TT、FIB、D-dimer 的變化。

以上8張柱狀圖直觀反映了手術(shù)及化療前后凝血纖溶指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化，其中PT、PTR 、PTA、INR波動(dòng)較小，但PT、PTR、INR是處于下降狀態(tài)。APTT、TT、FIB、D-dimer波動(dòng)較大，其中APTT、TT處于下降趨勢(shì)；FIB、D-dimer屬于上升趨勢(shì)，術(shù)后及化療后D-dimer均高于術(shù)前，但以術(shù)后為著。

2.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者與非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者凝血纖溶指標(biāo)的差異

比較乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（M0）患者凝血纖溶指標(biāo)的差異，結(jié)果顯示乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（M0）患者FIB、D-dimer明顯增高，APTT較未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

在惡性腫瘤中，血液高凝是一種常見、復(fù)雜、多因素的現(xiàn)象。隨癌細(xì)胞的不斷增長(zhǎng)、擴(kuò)散及惡化，高凝狀態(tài)愈重，相關(guān)產(chǎn)物反過來促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，形成惡性循環(huán)。凝血系統(tǒng)激活增強(qiáng)已在乳腺癌患者中得到證實(shí)。本研究在證實(shí)前人研究結(jié)果之外，還動(dòng)態(tài)分析了整個(gè)治療過程中凝血纖溶指標(biāo)的變化，由于化療過程中會(huì)出現(xiàn)血小板減低的情況，故后期未納入血小板相關(guān)指標(biāo)。本研究分析手術(shù)對(duì)血小板及凝血纖溶指標(biāo)的影響，提示手術(shù)作為一種創(chuàng)傷直接激活凝血途徑，引起凝血異常。有關(guān)研究示惡性腫瘤患者PLT聚集活性增高，紅細(xì)胞數(shù)量減少，紅細(xì)胞聚集和血漿黏度增加，致血氧轉(zhuǎn)運(yùn)效能受損及微循環(huán)缺氧，有利于腫瘤的沉降、轉(zhuǎn)移和血栓形成[2]。在高凝狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)灶進(jìn)入血液后可立即（2min內(nèi)）與血小板發(fā)生相互作用，PLT聚集促其分泌VEGF，增加腫瘤局部血管密度[3]，立即包圍腫瘤細(xì)胞，保護(hù)它們免受血液剪切力和基于NK細(xì)胞的免疫反應(yīng)[4-7]，此外，血小板有能力誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞[8]的EMT，使細(xì)胞具有腫瘤干細(xì)胞的特征，并伴惡性程度升高[9-10]。還通過分泌趨化因子CXCL5和CXCL7參與粒細(xì)胞聚集到腫瘤細(xì)胞，這些趨化因子激活粒細(xì)胞表達(dá)受體CXCR2。招募的粒細(xì)胞有助于腫瘤細(xì)胞從血中滲出。亦有研究表明術(shù)前血漿FIB水平升高可能是乳腺癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[11]，這為術(shù)后盡快開展化療提供了理論依據(jù)。接下來，比較化療前后凝血纖溶指標(biāo)，F(xiàn)IB升高提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)，存在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，而PT較前縮短，提示患者內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)處于激活狀態(tài)。化療藥物致血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞表面凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）及內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（EPCR）表達(dá)降低，蛋白C的活化受損，抗原提呈細(xì)胞（APC）活性減低，引起內(nèi)皮細(xì)胞（VEG）促凝及抗凝活性的平衡失調(diào)；亦可引起血漿蛋白C和游離蛋白S水平下降，增加PAI1水平，從而產(chǎn)生高凝狀態(tài)[11]。研究表明化療致患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)發(fā)生變化，最先升高的是FIB，最先降低的是MPV、APTT、FICT。FIB是血漿中含量最高的凝血因子，是血栓形成的主要分子和反應(yīng)機(jī)體凝血狀態(tài)的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)血液高凝狀態(tài)時(shí)，F(xiàn)IB顯著升高，對(duì)腫瘤微轉(zhuǎn)移起重要作用，為細(xì)胞提供微轉(zhuǎn)移生存和增殖的場(chǎng)所，保護(hù)腫瘤細(xì)胞被攻擊破壞[12]。此外，我們通過分析復(fù)發(fā)前后凝血指標(biāo)差異，提示復(fù)發(fā)患者血液高凝狀態(tài)可能較未復(fù)發(fā)患者嚴(yán)重，可能與腫瘤侵襲性增加有關(guān)，提示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者更應(yīng)該注意檢測(cè)凝血，防止血栓形成。動(dòng)態(tài)觀察手術(shù)、術(shù)后化療前后凝血指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)整個(gè)治療過程中存在內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)異常，患者凝血時(shí)間縮短，纖溶亢進(jìn)，血凝度增加，術(shù)后及化療后D-D均高于術(shù)前，但以術(shù)后為著，說明相較于化療，手術(shù)更易引起D-dimer升高、血栓風(fēng)險(xiǎn)更大，顯示了圍手術(shù)期管理的重要性。研究顯示D-二聚體升高可能部分反映了腫瘤間質(zhì)內(nèi)正在進(jìn)行的纖維蛋白原代謝，其增加與臨床測(cè)量的乳腺癌生長(zhǎng)速度、腫瘤體積、進(jìn)展速度和轉(zhuǎn)移性乳腺癌[13]患者的生存有關(guān)。

表3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與患者凝血纖溶指標(biāo)的差異（±s）

表3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與患者凝血纖溶指標(biāo)的差異（±s）

注：帶*為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

指標(biāo)/組別 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 t P PT（s） 17.7640±0.9269 17.9200±0.8333 -0.586 0.561 PTR 0.9908±0.05642 1.0075±0.0690 -0.893 0.377 PTA（%） 85.0936±9.0308 86.9445±11.5474 -0.604 0.549 INR 0.9912±0.05754 1.0095±0.0736 -0.937 0.354 APTT*（s） 25.0760±5.7664 29.2500±5.6587 -2.433 0.019 TT（s） 11.6080±0.7571 12.1750±1.6492 -1.532 0.133 FIB*（g/L） 3.5072±0.9940 2.5435±0.4396 4.345 0.000 D-d*（g/L） 1.3516±1.3040 0.2225±0.1368 4.300 0.000

除腫瘤性質(zhì)外，醫(yī)學(xué)干預(yù)，如乳腺手術(shù)、細(xì)胞毒性治療、激素制劑和靜脈導(dǎo)管導(dǎo)致血管損傷和激活細(xì)胞和血漿因子，均可加重高凝。值得注意的是，包括肺栓塞在內(nèi)的靜脈血栓栓塞(VTE)是癌癥患者死亡的第二大直接原因，與非癌癥患者相比，VTE的風(fēng)險(xiǎn)從7倍上升到28倍[16-17]。無明顯誘因的靜脈血栓現(xiàn)象可能是患者發(fā)生乳腺癌的預(yù)示。以VTE為表現(xiàn)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位生存期非常短, VTE還會(huì)降低癌癥患者的生活質(zhì)量，并可能中斷或延遲抗癌治療。

綜上所述，乳腺癌患者在整個(gè)治療過程中易出現(xiàn)血液高凝，且術(shù)后更明顯，相較于其他凝血指標(biāo)，F(xiàn)IB、D-D變化顯著。對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行凝血功能指標(biāo)的檢測(cè)可為患者制定針對(duì)性治療方案及判斷預(yù)后提供一定的參考，但凝血指標(biāo)不能完全作為診斷腫瘤及判斷預(yù)后的直接性指標(biāo)，臨床中應(yīng)結(jié)合病理因素進(jìn)行分析。