rt-PA治療急性輕型缺血性腦卒中的療效分析

姚美芬，徐建華

(上海健康醫學院附屬嘉定區中心醫院 神經內科，上海 201800)

輕型腦卒中是臨床常見的缺血性腦卒中類型，是指神經功能缺損程度輕，臨床癥狀和體征輕微的急性缺血性腦卒中。各國指南及多種循證醫學證據均認為急性缺血性腦卒中最有效的治療措施為重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)靜脈溶栓治療，然而對于輕型腦卒中的靜脈溶栓治療尚無共識，對于rt-PA用于輕型腦卒中的療效和安全性均存在較大的爭議。本研究回顧性分析2018年1月-2019年4月期間在上海市嘉定區中心醫院接受rt-PA靜脈溶栓治療的輕型卒中患者的療效、并發癥以及短期預后。美國國立衛生研究院卒中量表 (National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分是目前臨床最常用于疾病嚴重程度的判斷方法。因此，本研究采用的NIHSS評分判斷輕型卒中,標準為NIHSS≤5為輕型卒中,NIHSS>5為非輕型卒中[1-2]。

1 資料與方法

1.1納入標準 急性缺血性腦卒中(急性腦梗死)診斷標準和靜脈溶栓適應證符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]，排除標準：除《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018指南》中推薦的禁忌證外，尚排除靜脈溶栓后續橋接取栓、動脈溶栓等血管內治療的患者。輕型卒中定義為NIHSS評分≤5,且NIHSS每一項評分是0或1分，意識項必須為0分[1]，NIHSS>5為非輕型卒中。

1.2病例選擇 2018年1月至2019年4月上海市嘉定區中心醫院神經內科病房住院患者，臨床診斷為急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓患者115例，其中輕型腦卒中組58例，非輕型腦卒中組57例。所有患者接受詳細病史問診，完善血常規、肝腎功能、電解質、血脂、血糖、血同型半胱氨酸、梅毒、艾滋病、免疫等檢驗，入院后逐漸完善頭顱核磁共振，頭頸動脈CT血管造影(CTA)、心臟超聲，頸動脈椎動脈超聲、動態心電圖等檢查協助了解病因分型。記錄所有患者的發病時間、就診時間、影像學檢查(頭顱CT)時間及靜脈溶栓開始、結束及患者到醫院至用藥時間(door to needle time,DNT)，詳細記錄溶栓前NIHSS評分，溶栓后24小時、溶栓后7天、90天NIHSS評分，分別記錄各時間點NIHSS評分下降率以及與基線NIHSS相比的降低分值。同時記錄溶栓后7天、90天改良 Rankin 量表 (modified Rankin Scale,mRS)評分了解療效。溶栓后24 h或者患者出現病情變化(NIHSS 評分增加≥4分)時復查頭顱CT。出血轉化的定義為24 h復查的CT，將急性梗死灶合并病變血管供血區域內邊界不清的點狀或混雜的高低密度影[4]，癥狀性顱內出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)則指CT證實的顱內出血并伴有相關的神經功能惡化(NIHSS評分增加4分以上)[5]。預后判斷根據mRS評分，其中mRS 0～2 分定義為良好結局，mRS 3～5分定義為不良結局。

1.3治療方法 所有靜脈溶栓的患者由神經內科?？漆t生評估判斷并家屬簽署知情同意書后給予 rt-PA (Boehringer Ingelheim公司)靜脈溶栓治療，按照0.9 mg/kg計算患者需要的藥物劑量，最大劑量不超過90 mg，用自帶的滅菌注射用水稀釋，其中10% rt-PA在1分鐘內靜脈射注，其余的90%靜脈滴注，持續1小時。溶栓前后血壓控制在180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下。所有靜脈溶栓患者于溶栓后24小時復查頭顱CT，無出血的患者根據指南予以抗血小板或抗凝治療，聯合阿托伐他汀調脂、丁苯酞改善腦側枝循環等對癥支持治療。

2 結 果

2.1一般資料 兩組在男女比例，DNT時間差異無統計學意義，輕型卒中組與非輕型卒中組相比平均起病年齡偏小，基線NIHSS評分低。既往史方面，兩組在糖尿病和既往腦梗死史方面差異無統計學意義，輕型卒中組中高血壓和心房顫動/撲動的比例要明顯低于非輕型卒中組。在TOAST分型上，輕型卒中組小動脈閉塞型的比例要明顯高于非輕型卒中組，而心源性栓塞型的比例則要明顯低于非輕型卒中組，其他分型上兩組差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組一般情況比較

注：*Fisher精確概率法

2.2療效和安全性比較 輕型卒中組在靜脈溶栓后24 h、7 d及90 d NIHSS 評分較基線NIHSS評分下降的比例均要高于非輕型卒中組，但僅在90 d NIHSS下降率上兩者差異有統計學意義。具體到NIHSS評分降低分值上比較，兩組在24 h評估時差異無統計學意義，輕型卒中組在7 d和90 d的NIHSS評分降值上均要顯著低于非輕型卒中組。在7 d和90 d mRS評分上，輕型卒中組均要顯著低于非輕型卒中組，且在90 d mRS隨訪中發現輕型卒中組預后良好(mRS評分0～2分)的比例要顯著高于非輕型卒中組。輕型卒中組的出血轉化率和死亡比例均要明顯低于非輕型卒中組(P<0.001)，癥狀性顱內出血的比例差異無統計學意義,見表2～3。

注：*Fisher精確概率法

注：*Fisher精確概率法

3 討 論

輕型腦卒中的概念是由Epstein 和 Boas在1955年第一次提出[6]，迄今為止，輕型腦卒中尚未有統一標準。1995年美國國立神經病和腦卒中研究所的研究(National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)將輕型腦卒中定義為基線NIHSS評分≤5分[7]。2013年的氯吡格雷用于急性高危非致殘性腦血管事件(clopidogrelin high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events,CHANCE) 試驗則將 NIHSS 評分≤3分作為輕型腦卒中的診斷標準[8]，2016年我國《高危非致殘性缺血性腦血管事件(HR-NICE)診療指南》 根據以往臨床研究結果將輕型腦卒中定義為 NIHSS 評分≤3 分或NIHSS評分≤5分或改良Rankin量評分≤3分中的任意一種[2]。但是臨床工作中發現部分發病表現為輕型卒中的患者合并顱內外動脈的重度狹窄或閉塞，而這部分患者在早期容易出現病情快速進展，往往造成嚴重的神經功能缺損，故單純以基線NIHSS評分來判斷是否是輕型卒中存在一定的局限性。Tortes-Mozqueda等則提出了波士頓急性腦梗死影像分型(BASIS)，該分型基于腦梗死急性期影像學表現：如果在CTA和MRA上有責任顱內外大血管閉塞表現(病變血管與梗死灶相關)，則為重型卒中；若無責任大血管閉塞，但非增強CT或MRI上有顯著梗死灶，也歸為重型卒中；其余則為輕型卒中[9]。BASIS分型能很好的評判預后，但在急診室就診時完善CTA或MRI檢查會延誤靜脈溶栓時間，不利于盡可能早地挽救缺血半暗帶，本研究中兩組的DNT時間分別為(38.66±13.26) min和(36.47±14.69) min，顯著低于《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018指南》推薦的60 min，未能在急診室完善相關血管檢查，因此本研究中輕型卒中與非輕型卒中的概念我們仍沿用基于NIHSS評分的評判標準。

靜脈溶栓是目前治療缺血性腦卒中最為有效的手段，但關于輕型卒中的靜脈溶栓治療仍存在較大的爭議，普遍認為大部分輕型卒中即使不應用靜脈溶栓治療預后仍較好，另外對輕型卒中靜脈溶栓后出血轉化的顧慮是兩個主要原因。NINDS 研究、歐洲急性腦卒中協作組研究Ⅲ(European Collaboration of Acute Stroke Study Ⅲ,ECASS Ⅲ)，阿替普酶溶栓作為缺血性腦卒中的急性非介入治療(alteplase thrombolysis for acute noninterventional therapy in ischemic stroke,ATLANTIS)都將輕型腦卒中列為禁忌證。NINDS 研究的一篇回顧性分析58例輕型卒中(NIHSS評分≤5分)，42例予以了靜脈溶栓治療，16例應用安慰劑治療，兩組差異無統計學意義[10]；此外國際腦卒中試驗(International Stroke Trial,IST)的一項回顧性亞組分析了106例輕型卒中患者，55例給予了靜脈溶栓治療和51例未靜脈溶栓治療，兩組6個月結局良好比例差異無統計學意義[11]。一項隨機多中心前瞻性研究，阿替普酶治療輕型腦卒中患者的療效研究(PRISMS)比較了發病3 h內的輕型腦卒中(NIHSS 評分≤ 5分) 患者應用阿替普酶及后續阿司匹林治療與單純應用阿司匹林的療效及安全性，結果90天良好結局率差異無統計學意義，但靜脈溶栓組有更高的顱內出血率[12]。2018 年You 等分析了7個項目3818例輕型腦卒中rt-PA 靜脈溶栓患者，顯示靜脈溶栓的確可以改善輕型腦卒中的遠期預后，但同時癥狀性顱內出血的風險顯著高于對照組[13]，提示輕型卒中靜脈溶栓治療有效性的同時存在一定的出血轉化風險。另外，一些研究則顯示了靜脈溶栓治療輕型卒中可以獲益。Ahmed等[14]研究發現對于 NIHSS 評分≤5分的患者，3 h內和3～4.5 h靜脈溶栓均可以使患者獲益。Greisenegger等[15]收集890例輕型腦卒中(NIHSS評分≤5分)患者的臨床資料，其中靜脈溶栓組445例，對照組445例，結果顯示靜脈溶栓組的90 d臨床預后要顯著好于對照組。中國急性缺血性腦卒中診治指南2018版對于時間窗內的急性輕型腦卒中可在充分評估、溝通的前提下考慮靜脈溶栓治療[3]，美國心臟協會/美國卒中協會(AHA/ASA)制定的2019年急性缺血性腦卒中早期管理指南亦認為對3 h內有輕度致殘風險患者的靜脈溶栓是合理的，對于3～4.5 h內的輕度致殘風險的患者靜脈溶栓是合理的同時應評估獲益和風險。然而該指南不推薦3 h內和3～4.5 h內輕度非致殘風險(NIHSS評分0～5分)的患者應用rt-PA靜脈溶栓治療[16]，這對于臨床醫生來說輕型卒中致殘性與非致殘性的判斷尤為重要。

此研究中，兩組男女患病率上差異無統計學意義，而輕型卒中組發病年齡低于非輕型卒中組，考慮與樣本量較少有關。輕型卒中組患者合并心房顫動/撲動比例及其TOAST病因分型上心源性栓塞型的比例均顯著低于非輕型卒中組(P均<0.01)，提示心房顫動/撲動患者往往引起心源性栓塞，引起較嚴重的神經功能缺損。輕型卒中組在靜脈溶栓后24 h、7 d NIHSS評分較基線NIHSS評分下降的比例均要高于非輕型卒中組，并且輕型卒中組在90 d NIHSS下降率上明顯高于非輕型卒中組(P<0.05)，此外在7 d和90 d mRS評分上比較，輕型卒中組均要低于非輕型卒中組，輕型卒中組預后良好(90 d mRS評分0～2分)的比例要顯著高于非輕型卒中組，不僅提示了rt-PA靜脈溶栓治療輕型卒中的有效性，同時說明其有助于改善輕型卒中的短期預后。本研究中輕型卒中組在7 d和90 d的NIHSS評分降值上均要顯著低于非輕型卒中組，考慮與輕型卒中組基線NIHSS評分較低有關。在安全性方面，輕型卒中組出血轉化的比例顯著低于非輕型卒中組(1/58∶11/58，P=0.002)，非輕型卒中組出血轉化率高可能還與部分大面積腦梗死本身存在一定的出血轉化風險有關。此研究中輕型卒中組死亡1例，該患者溶栓后24小時癥狀完全恢復正常，在溶栓后72小時突發猝死，考慮死亡原因為心源性猝死可能，而非輕型卒中組死亡9例，死亡原因均與大面積梗死相關，提示了rt-PA靜脈溶栓治療輕型卒中有較好的安全性。

本研究得出的結果提示了急性輕型卒中rt-PA靜脈溶栓治療不僅能早期改善患者的神經功能缺損，還有助于改善短期預后，同時相對于非輕型卒中組有較好的安全性。在臨床工作中，臨床醫生在充分評估風險和獲益，并做好醫患溝通前提下，急性輕型腦卒中尤其是輕型致殘性腦卒中靜脈溶栓治療是合理的。但因本研究存在樣本量較少，隨訪時間較短的缺點，期待以后能開展大樣本、多中心的隨機對照研究為輕型腦卒中患者的靜脈溶栓治療提供更多的循證醫學證據。