丙種球蛋白治療兒童重癥支原體肺炎的臨床療效

黃光舉，張慧玉，李 娟，李 佳

(唐山市婦幼保健院 小兒呼吸科，河北 唐山 063000)

根據國內資料顯示，支原體肺炎在兒童社區獲得性肺炎高發期占30%以上，非高發期占10%～30%[1]。支原體肺炎發病率占社區獲得性肺炎發病率的一半左右，并且發病率正在逐年增加[2]。以往支原體肺炎被認為是一種自限性疾病，其臨床特點為：持續發熱，劇烈咳嗽，肺部體征輕微以及預后良好。但近年來，臨床上出現了越來越多的難治性肺炎，不僅表現為呼吸道癥狀，還伴有多種肺外并發癥，嚴重威脅兒童的健康[3]。本研究觀察丙種球蛋白治療兒童重癥支原體肺炎的療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2015年4月至2018年4月唐山市婦幼保健院小兒呼吸科收治的重癥支原體肺炎患兒80例。根據治療方案的不同，隨機分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組男23例，女17例，平均年齡(5.93±2.54)歲，入院前平均病程(6.12±1.73)天；胸部CT改變為雙側肺炎12例，單側肺炎28例，胸腔積液22例，對照組男25例，女15例，平均年齡(6.26±2.34)歲，入院前平均病程(6.23±1.82)天，胸部CT改變為雙側肺炎13例，單側肺炎27例，胸腔積液21例。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義。

1.2入選標準 納入標準：年齡2～12歲；臨床資料完整。在診斷支原體肺炎后，如果發現有以下前3個標準中的2個和(或)后兩個標準中的1個，則可診斷為重癥支原體肺炎[4]：①呼吸短促或心動過速，伴有或不伴有血壓下降、口周發紺和三凹征陽性等；②有效應用大環內酯類抗生素治療超過l周，體溫仍持續>38.5 ℃，或肺部影像學無改善或進展，或是發熱時間>10天；③肺部影像學檢查顯示高密度病變，累及一個肺段和多個肺葉；④發生肺壞死、肺膿腫、肺不張或者胸腔積液等胸腔內合并癥；⑤低氧血癥：在吸入空氣條件下，動脈氧分壓<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);或出現其他系統嚴重合并癥。排除標準：伴有心臟，肝臟，腎臟等重要臟器基礎疾病的患兒；伴有肺間質疾病、支氣管哮喘等慢性呼吸系統疾病的患兒；伴有先天性免疫疾病或正使用免疫抑制劑的患兒。

1.3治療方法 兩組患兒均給予靜脈注射用阿奇霉素(山東羅欣藥業集團股份有限公司，國藥準H20066405，規格：0.125 g) 10 mg/kg靜脈滴注，1次/d，連用5天后停用3天，甲基強的松龍(輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20080284，規格：40 mg)1 mg/(kg·次)，2次/d；同時對患兒進行降溫、祛痰和止咳等對癥治療；觀察組除常規治療方案外給予丙種球蛋白400 mg/(kg·d)，連用3天，靜注人免疫球蛋白(pH4)(上海萊士血液制品股份有限公司，國藥準字S10980061，規格：50 ml：2.5 g)。

1.4評價指標 ①評價兩組患兒治療7天治療的臨床療效[5]，顯效：發熱、咳嗽等臨床癥狀消失。胸部CT上的肺部炎癥面積減少了50%以上；有效：發熱、咳嗽等臨床癥狀得到緩解。胸部CT顯示肺炎吸收得到改善，但炎癥面積減少程度未達原來50%；無效：臨床癥狀未見緩解，胸部CT未見好轉或出現進展。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。②觀察并記錄兩組患兒肺炎臨床好轉的情況，如發熱完全消退時間、咳嗽完全緩解時間、復查肺部CT顯示肺部炎癥吸收情況等。③用免疫熒光雙抗體夾心法定量檢測CRP、膠體金免疫滲透試驗法檢測D-二聚體、采用Olympus 2700全自動生化分析儀測定LDH恢復情況。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 治療7天后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

注：Z=-2.674，P=0.007

2.2兩組癥狀改善情況比較 觀察組熱退時間、咳嗽消失時間和胸部CT炎癥吸收時間均短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組癥狀改善情況比較

2.3兩組CRP、D-二聚體及LDH比較 兩組治療前CRP、D-二聚體、LDH差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周后，兩組CRP、D-二聚體、LDH均下降，觀察組各項指標均優于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組CRP、D-二聚體及LDH比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討 論

支原體肺炎的發病機制尚不完全清楚。肺炎支原體首先在呼吸上皮上滑動黏附，反復的滑動運動使肺炎支原體能夠結合并從附著上皮釋放出來，最終增加了感染面積[6]。肺炎支原體通過TLR介導的免疫反應產生細胞因子釋放和自由基過氧化氫和超氧自由基，在肺部導致了活性氧(ROS)的產生，由于ROS介導的上皮鈉通道損傷，引起纖毛停滯和胞漿空泡化，然后聚集細胞內空泡導致細胞質變形和細胞損傷，導致肺泡液清除率降低。另外自由基產生的毒性作用使宿主細胞中RNA和蛋白質合成的抑制以及代謝底物的吸收減少，產生多種有害物質，造成組織各種病理損傷[7]。

肺炎支原體感染后，機體發生炎癥反應，引起一系列炎癥介質的形成和釋放；肺炎支原體能刺激多種細胞因子的產生，破壞血管壁，導致局部血管阻塞或炎癥，刺激內源性凝血系統的開放，刺激補體并調節纖維蛋白原，導致D-二聚體濃度增加，甚至血栓形成[8]。其次，重癥支原體肺炎由于呼吸加速和發燒等因素，會引起不同程度的脫水，加重血液的高凝狀態[9]。重癥支原體肺炎患兒D-二聚體濃度明顯升高，有利于對病情進展的評估。

據Aparicio等[10]報道，肺炎支原體膜抗原與紅細胞膜I抗原類似，并且與肺炎鏈球菌和生殖器支原體共享某些抗原成分。與幾種植物和細菌一樣，肺炎支原體的膜糖脂在腦和肺組織中共享一個共同的抗原，這會引起交叉反應。由于這種交叉免疫反應，會在心肌細胞中出現自身抗體，這些抗體形成免疫復合物并放大自身免疫反應，從而導致心肌免疫損傷，從而導致心肌酶的釋放增加。另外，肺炎支原體還通過其代謝產物—外毒素和外毒素樣有毒物質、脂質、脂多糖和膜脂蛋白發揮其毒素樣作用，破壞心肌細胞，誘導心肌酶釋放，增加心肌酶指標[11]。重癥支原體肺炎具有不同程度的呼吸功能障礙，導致缺氧和二氧化碳潴留，從而造成心肌損傷，引起心肌酶如乳酸脫氫酶、同工酶及肌鈣蛋白釋放入血[12]。因此，LDH的濃度可以客觀地反映支原體肺炎心肌損傷的嚴重程度，有助于判斷病情。

CRP做為免疫系統的重要組成部分和急性期蛋白，近年來已廣泛應用于致病性細菌感染和炎癥的診斷，并能反映自身免疫性疾病、心血管疾病和防御反應。其濃度不受妊娠、貧血、性別、年齡、藥物等因素的影響[13]。當發生外傷和感染時，濃度可在短時間內急劇上升，并在2～3天內達到峰值。炎癥減輕后，CRP濃度可在短時間內恢復正常。濃度水平與疾病的嚴重程度有很好的相關性[14]。本研究表明，支原體肺炎的嚴重程度與CRP濃度升高密切相關，可做為兒童支原體肺炎炎癥的敏感標志物。

Al Busaidi等[15]報道認為肺炎支原體感染可引起機體免疫抑制，并引起T細胞亞群適應不良。在肺炎支原體患者中，CD4+T細胞計數降低，CD8+T細胞計數顯著增加，CD4+T/CD8+的比例降低，這些變化在重癥患者中更為明顯。實驗表明，肺炎支原體感染會嚴重破壞B細胞和T細胞。在支原體肺炎的患者中，血清IgG水平下降，合并有低球蛋白血癥。支原體肺炎的兒童嗜中性粒細胞的趨化力降低，對包括肺炎鏈球菌在內的其他病原體的合并感染的抵抗力降低[16]。這些變化表明肺炎支原體感染可能誘導免疫抑制。因此，改善兒童自身免疫性有利于肺炎支原體肺炎的治療。

本研究表明，觀察組應用丙種球蛋白治療后總有效率高于對照組，兒童臨床癥狀改善時間、胸部CT炎癥吸收時間短于對照組，CRP、D-二聚體、LDH改善水平均優于對照組，提示丙種球蛋白聯合常規治療兒童重癥支原體肺炎可提高臨床療效，促進臨床癥狀的恢復，減輕炎癥，提高免疫功能。丙種球蛋白治療重癥支原體肺炎的可能機制如下[17]：①丙種球蛋白所含有的IgG亞類組成接近正常成人生理狀態，能起著免疫替代作用；②用抗體阻斷補體受體；通過反饋抑制抗體產生來調節免疫功能。丙種球蛋白具有易吸收，作用快，利用率高，無明顯不良反應的優點。它可以減少炎癥的復發并改善肺部的病理變化。

綜上所述，對于兒童重癥支原體肺炎在常規大環內酯類抗生素治療基礎上，聯合使用丙種球蛋白可抑制炎癥反應，提高臨床療效，縮短病程，改善預后，值得臨床推廣使用。