以脊髓病變為首發表現的血管內大B細胞淋巴瘤1例并文獻復習

于一嬌，杜 娟，李 薇，蔡藝靈，朱 琳，路冬煦，劉 麗

(戰略支援部隊特色醫學中心 神經內科，北京 100101)

血管內大B細胞淋巴瘤(IVLBCL)是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，最早于1959 年由Pfleger及Tappeiner等[1]首先以“皮膚系統性血管內皮瘤病”報道，是結外彌漫性大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)的亞型，其特點是瘤細胞僅存在于小血管內，特別是毛細血管腔內[2]。IVLBCL的臨床表現非特異性，與腫瘤細胞累及的部位相關，最常累及皮膚和中樞神經系統，可累及全身多系統，常表現為皮膚斑片狀或皮下結節，進展性認知功能障礙等神經系統癥狀，易被延誤診斷，而該病侵襲性強，預后差[3]。以脊髓病變為首發表現的病例報道較少。戰略支援部隊特色醫學中心神經內科于2019年7月收治1例以脊髓病變為首發表現，累及顱內、脊髓多病灶性IVLBCL患者，現回顧性總結并分析其診治經過，以期提高臨床醫生對此病的認識、診斷及治療水平。

1 臨床資料

患者男，64歲，北京籍。因“進行性雙下肢麻木無力2個月”于2019年7月4日入院?；颊呔売?019年5月1日勞累后(長途旅行)出現雙下肢麻木乏力，以右下肢為著，癥狀較輕，未予以重視。隨后無力感逐漸加重，出現行走拖沓，遂于6月24日至外院就診，考慮腰椎病變，未予特殊治療。7月1日出現排尿費力，排便無力，同時雙下肢無力進行性加重，無法自主行走。7月3日至外院就診，行胸椎磁共振平掃及增強提示頸7～胸6節段脊髓異常信號，無明顯增強。病程期間無發熱、頭痛、頭昏、肢體抽搐、惡心、嘔吐、視力下降。一般情況好，體重無明顯下降。

既往有高血壓、糖尿病、高脂血癥病史。曾有左側大腿外側麻木病史1年余，未系統診治。曾有右側肘部疼痛，伴有右手小指、無名指麻木(具體時間不詳)。

入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏72次/min，呼吸16次/min，血壓140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，全身淺表淋巴結未觸及腫大，全身皮膚未見皮疹及結節。心肺聽診未聞及明顯異常。腹部膨隆，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。神經系統查體：意識清楚，言語流利，記憶力、定向力、計算力正常，查體合作。顱神經檢查正常。四肢無肌萎縮，雙上肢肌力Ⅴ級，左下肢近端肌力Ⅱ級，遠端肌力Ⅲ級，右下肢肌力0級，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力減低。雙側指鼻、輪替試驗正常。T10平面以下深淺感覺減退。雙側肱二頭肌腱及肱三頭肌腱反射正常，雙側膝腱及跟腱反射活躍。腹壁反射消失，提睪反射消失。雙側巴彬斯基征陽性。腦膜刺激征陰性。已導尿。

入院診斷：①脊髓病變：脫髓鞘性疾??？脊髓血管??？脊髓腫瘤？②高血壓?、蠹?極高危組)；③2型糖尿??；④高脂血癥。

入院后完善相關的輔助檢查：

血常規提示：白細胞11.46×109/L↑，其余正常。凝血指標正常。血生化提示氯97.7 mmol/L↓、a-巖藻糖苷酶2.70 U/L↓、甘油三酯2.76 mmol/L↑、肌酸激酶同工酶(CKMB)30 U/L↑、糖7.20 mmol/L↑、血清同型半胱氨酸19.41 μmol/L↑，肝功轉氨酶、腎功能正常。糖化血紅蛋白8.90%↑。N-端腦利鈉肽、心肌3項正常。血沉正常。尿常規、糞便常規均正常。甲狀腺功能7項提示：總T3：0.92 nmol/L↓，其余正常。輸血十項提示：乙型肝炎核心抗體1.25 S/CO↑，其余正常。腫瘤標記物十項正常。免疫球蛋白、補體、C反應蛋白、抗核抗體譜正常。

腦脊液：腰穿壓力：175 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，常規提示：白細胞為4×106/mm3，紅細胞為0。革蘭、墨汁染色、抗酸染色均為陰性。生化：腦脊液糖5.30 mmol/L↑、腦脊液蛋白0.78 g/L↑。腦脊液脫落細胞學、副腫瘤標志物(抗Ri、抗Hu、抗Yo抗體)、寡克隆區帶、水通道蛋白4抗體、NMO-IgG、堿性髓鞘蛋白未見異常。

頸椎MRI(2019-7-11)：頸5～6，頸6～7椎間盤突出，脊髓受壓。頸7～胸3節段脊髓增粗，并T2信號延長。

胸椎MRI(2019-7-3，外院)：頸7～胸6節段脊髓增粗并長T2異常信號，未見明顯強化。

胸部CT平掃及增強(2019-7-5)：左下肺占位，考慮錯構瘤可能性大，建議組織學檢查；雙肺小支氣管壁彌漫略增厚。2019-8-26復查胸部CT較前未見明顯變化。

脊髓血管及腦血管造影(2019-7-15)：未見明顯異常。

顱腦MRI平掃及增強(2019-7-8)：顱內多發皮層下改變,未見明顯強化病變征象。

腦血流圖：未見明顯異常。

神經電生理檢查：右腓總神經運動神經傳導速度減退，右脛神經F波延長，軀體感覺誘發電位均正常。

腹部CT檢查：脂肪肝。

診治經過：結合以上檢查排除脊髓血管病，考慮脊髓脫髓鞘病變？占位待除外。建議行PET-CT檢查，家屬拒絕，向家屬交待病情，按免疫相關的脊髓炎予以治療。2019-7-16開始給予免疫球蛋白25 g，1次/d，甲潑尼龍沖擊治療：自1 000 mg/d起，每3天用量遞減一半，至60 mg/d后改為口服遞減。同時輔以B族維生素營養神經、降壓、降糖、降脂、預防下肢靜脈血栓、康復訓練等治療?；颊卟∏槿猿蔬M行性加重，2019-7-21感覺平面上升至肋緣水平，雙下肢肌力下降至0級。2019-7-31復查頸椎MRI：頸7-胸3節段脊髓增粗并T2信號延長，對比2019-7-12頸椎MRI掃描，頸7-胸3脊髓增粗程度略減輕；胸椎MRI掃描：頸7-胸3節段脊髓增粗并T2信號延長，骨質增生,與2019-7-8相對比病變節段縮短；顱腦MRI與2019-7-8相對比無明顯變化。2019-8-16患者無明顯誘因突發言語不能，而后出現意識喪失伴左側肢體抽搐，考慮癲癇大發作，繼發性癲癇，給予丙戊酸鈉、魯米那、咪達唑侖對癥治療后抽搐停止，患者意識清楚，無肢體抽搐發作。次日復查顱腦MRI，提示顱內原有病灶消失，未見新發病變。2019-8-20給予免疫球蛋白 25g，1次/d，靜脈滴注5天。2019-8-25患者出現言語含糊，四肢抽搐，伴左上肢活動欠靈活。2019-8-26復查顱腦MRI提示雙側腦室旁、額頂及右側枕、顳、島葉長T1長T2信號，以右側顳頂葉為著，彌散加權像未見明顯異常信號改變,考慮異常占位可能性大。2019-8-27于外院行右側顳葉立體定向腦穿刺活檢，病理提示：部分小血管及毛細血管腔內見異型淋巴細胞阻塞，伴環周點片狀新鮮出血，星形細胞增生。免疫組化結果：CD20(異型大細胞+)、CD3(小T淋巴細胞+)、PAX-5(+)、CD5(小T淋巴細胞+)、MM-1(個別+)、GFAP(+)、S-100(+)、CD99(+)、EGFR(+)、EMA(-)、P53(-)、CD10(-)、BCL-2(部分+)、Olig-2(+)、VGEF (+)。結合免疫組化結果考慮血管內大B細胞淋巴瘤。予以化療(具體治療不詳)，臨床癥狀未見好轉，于2019年9月死亡。見圖1～6。

圖1 頸椎MRIa.頸5～6，頸6～7椎間盤突出，脊髓受壓。頸7～胸3節段脊髓增粗，T2加權像長T2信號(2019-7-11)；b.頸7～胸3節段脊髓增粗稍減輕，T2加權像仍提示長T2信號(2019-7-30)

圖2 胸椎MRIa.胸1～6節段脊髓增粗，T2加權像長T2信號(2019-7-3)；b.增強像無強化征象(2019-7-3)；c.胸1～3節段脊髓增粗，T2加權像長T2信號(2019-7-31)；d.軸位橫貫性損傷(2019-7-31)

圖4 顱腦MRIa.多發陳舊性腔隙性腦梗死及部分脫髓鞘樣改變(2019-7-8)；b.原異常信號消失(2019-8-11)；c.新發右側枕、顳、島葉長T1長T2信號，以右側顳頂葉為著(2019-8-26);d.DWI像稍高信號(2019-8-26)

圖5 腦組織病理學檢查部分小血管及毛細血管腔內見異型淋巴細胞阻塞(箭頭)；圖6 CD20免疫組織化學染色可見血管腔內異型大細胞(箭頭)

2 討 論

IVLBCL是一類罕見的血管內惡性結外淋巴瘤，臨床表現非特異性，最常受損為中樞神經系統及皮膚，亦可累及淋巴結、肝、肺、腎臟等全身其它器官，具有多面性及多變性[4]。發病平均年齡多在64歲左右，有報道41%～52%的IVLBCL累及到中樞神經神經系統，20%首發表現累及到皮膚，可累及全身其他部位[3,5]，本例的發病年齡與文獻報道相近，累及的部位是中樞神經系統，肺部可疑累及。

IVLBCL的中樞神經系統臨床表現多樣化。累及中樞神經系統者主要根據累及的部位而有不同的表現。多表現為有亞急性腦病的特點，臨床癥候常表現為進展性認知功能障礙，迅速出現的意識障礙以及局灶性的神經功能缺失，部分患者可出現全面性癲癇發作，亦有患者表現為多灶性腦血管病，如多發腦梗死，少數患者腫瘤細胞還可累及脊髓及周圍神經[5-6]。以脊髓為首發起病的IVLBCL少見，僅見一些個案報道[7-9]，而有學者針對文獻報道有神經系統癥狀的IVLBCL 654例進行總結，發現脊髓病僅16例，占5.78%[5]。本例患者以亞急性起病，以脊髓受累癥狀起病，表現為雙下肢麻木無力，伴尿便障礙，癥狀進行性加重，同時在病程中合并有顱腦受損癥狀，后復查顱腦MRI發現動態變化，后行腦穿刺活檢查才明確診斷。患者在病程中曾有左側大腿外側及右手的麻木，可能與脊髓受損或者是神經根受損有一定的關系?；颊叩难礛RI提示存在馬尾粘連，曾有文獻報道以馬尾粘連綜合征為首發表現的IVLBCL[7]。以脊髓發病的病例在IVLBCL中多因其他部位活檢而明確診斷[8]。我國華西醫院的學者曾報道2例以截癱為首發起病的IVLBCL，后發現全身多系統包括脊髓組織的血管腔內均發現淋巴瘤細胞[9]。因腫瘤位于血管內生長，故腦脊液細胞學的檢查通常為陰性，這也為疾病的診斷增加了難度。此例患者入院時神經電生理提示右腓總神經損害，右脛神經F波延長，考慮存在周圍神經及神經根受損，符合既往文獻報道[10]。

IVLBCL影像學表現無特異性。有學者對33例IVLBCL的顱腦MRI影像學進行總結，發現有以下幾個特點：橋腦長T2信號，梗死樣病變，非特異性白質病變，腦膜增厚或增強[11]?；仡櫿麄€病史經過，患者早期的顱腦MRI病灶是淋巴瘤組織可能性大，其消失有可能與激素的應用相關。該病人在發病初提示為非特異白質病變可能性大，后期出現為團塊狀，DWI上無明顯高信號，故考慮非急性梗死，但類梗死樣改變。此患者病情早期病灶無明顯增強，這在IVLBCL中亦比較常見，但對于團塊狀病灶，一般多有信號增強[12]?；颊咦詈笠淮物B腦MRI因轉院未行顱腦MRI增強掃描為遺憾之一。另外患者脊髓MRI的表現未見明顯增強，有可能與腫瘤細胞在毛細血管內造成脊髓缺血有關。

IVLBCL的確診需要病理診斷，主要是異型淋巴細胞選擇性生長于小血管，特別是毛細血管內，相應B細胞抗原陽性。50%患者的確診來源于尸檢，隨著關注度的升高，組織活檢如皮膚、腦組織、骨髓、相應部位的腫塊成為確診的主要手段[4]。此例患者以腦立體定向活檢而明確診斷。治療上包括全身性治療及針對中樞神經系統的治療，中樞神經系統治療可以根據特定部位采取不同的治療，如鞘內注射，化療及放療等[5]。此病預后差，在預后評價上，有學者發現累及中樞神經系統者與未累及中樞神經系統相對比復發率高，1年復發的風險為25%，平均存活18個月。而未累及中樞神經系統者，2年后中樞神經系統復發率為12%[13]。

針對此病例，在診治過程中存在以下幾個遺憾及體會：①針對胸部CT提示的病灶，未能及時及早進行肺穿刺活檢；②早期曾勸說家屬行全身PETCT檢查，家屬拒絕，應更積極一些；③最后一次顱腦MRI因患者家屬積極要求轉院未能行增強掃描；④在未明確診斷之前激素及丙球應慎用，有可能激素的應用導致了病情的進展，但此病例激素應用后出現顱內病灶的反復才使診斷更為明確，是否為病程進展所致，有待于進一步探討。