血尿酸水平與急性缺血性腦卒中預后關系的meta分析

彭 程，張源鑫，林貴英，呂小亮

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.暨南大學附屬江門五邑中醫院 腦病科，廣東 江門 529000)

腦血管疾病(cerebrovascular disease,CVD)目前是世界第二大死因以及致殘的主要原因。關于我國全國范圍內的流行病學研究顯示中風給人們帶來的疾病負擔越來越重[1]。2017年發表的中國全國中風流行病學調查(NESS-China)報告的我國腦卒中發病率、患病率、病死率分別為345.1/10萬人年、1596.0/10萬人年和159.2/10萬人年。每年新發病例數約240萬，死亡病例約110萬，存活者約1100萬[2]。這些數據表明，與過去相比，中風發病率和患病率顯著上升。鑒于我國是世界上人口基數最大的國家之一，并且隨著我國逐漸步入老齡化社會，腦卒中帶來的醫療負擔與資源投入進一步增大，因此需要采取更有力和更有效的措施來減輕腦卒中的負擔。而闡明可干預的危險因素同腦卒中預后的關系可有效減少不良預后的發生。

尿酸是一種弱有機酸，是外源性和內源性嘌呤核苷酸代謝的最終產物。尿酸同時也是血液中最重要的抗氧化劑之一，其濃度幾乎是其他抗氧化劑的10倍。它被用作超氧化物，羥基和氧自由基的清除劑。在體內尿酸水平通常通過腎臟來調節其生成和排泄之間的平衡。尿酸一方面來自外源性高嘌呤食物的攝入，像海鮮、動物內臟等，另一方面由體內組織分解代謝產生[3]。高尿酸血癥一般被定義為血清尿酸(serum uric acid,SUA)濃度大于6.8 mg/dl[4]。目前高尿酸血癥已被認為是痛風性關節炎發作的主要原因[5]。但是，關于高尿酸血癥同中風之間的關系是不明確的。在之前的十多年中，許多前瞻性研究分析了SUA水平與中風預后之間的關系，但不同研究的結果一直存在矛盾。Brouns等[6]發現腦卒中發病后1周內尿酸的降低與更嚴重的卒中、不良的卒中演變及不良預后有關。Kwan等[7]認為高尿酸與不良結局和早期神經功能惡化相關。Seet等[8]則認為尿酸四分位數水平與急性缺血性腦卒中不良功能結局之間呈U形關系，尿酸水平過低或過高的患者預后均較差。因此，為了更全面的評估SUA對急性缺血性腦卒中預后的影響，我們對研究文獻進行了meta分析，綜合評價兩者之間的關系，從而為急性腦卒中提供更好的管理。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1研究類型 隊列研究，包括前瞻性隊列研究和回顧性隊列研究。

1.1.2研究對象 研究對象為急性缺血性腦卒中的患者。

1.1.3結局指標 ①有可分析的比值比(OR)和它的95%置信區間(95%CI)，或者其他數據使得文獻可被分析；②有完整的結局指標，如mRS評分，病死率，NIHSS評分，中風復發率等，且對結局指標有完整的定義，并提供SUA的足夠數據來分析對急性缺血性腦卒中患者的預后影響；③僅納入人類研究。

1.1.4排除標準 ①兩組間基線特征無可比性或未提供基線信息；②未報告SUA水平的相關數據來評估腦卒中預后的關系，或未報告中風后結果的研究；③非英文文獻。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library數據庫，搜索公開發表的有關SUA對急性缺血性腦卒中預后關系的隊列研究，檢索時限均從建庫至2019年11月20日。采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式。檢索詞為“uric acid OR UA OR hyperuricemia”AND”ischemic stroke OR stroke OR cerebrovascular accident OR cerebral infarction OR brain vascular accident OR cerebrovascular stroke OR brain ischemia OR brain infarction OR cerebral ischemia OR cerebrovascular disorder OR cerebrovascular disease”。將檢索到的文獻限制為英文文獻。并通過閱讀相關的綜述及對檢索出來的文獻的參考文獻進行查閱，將符合要求的文獻納入進來。當同一研究被包含在不同的數據庫中時，選擇最新最全的納入進來。本研究的實施及報告遵循流行病學觀察性研究的meta分析報告規范(MOOSE)。

1.3數據收集與質量評價 本研究所有數據均由兩位作者使用預先設定的Excel表格獨立提取所需數據，如果遇到分歧，由兩位討論協商解決。從每個研究中提取以下數據：第一作者姓名、發表時間、所在國家、隨訪時間、隊列規模、男女比例、平均年齡、SUA評估方法、對應每個SUA水平的OR值及其95%CI、對主要結局指標的定義、對結果的評價指標等。

1.4納入研究的偏倚風險評價 本研究采用Cochrane非隨機研究方法學組推薦的Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale:Cohort Studies(NOS)評分標準評價文獻的質量。NOS評分[9]包括三大方面，研究對象的選擇、隊列的可比性和結局。總分共9分。本研究將評分>7分的研究定義為高質量研究。意見不統一時討論解決。

1.5統計學方法 本研究采用OR值作為評價SUA與卒中結局關系的效應指標。由于不同的研究采用不同的結局指標評估結果，本研究將結局指標轉化為OR來進行評估。單個研究的OR值及對應的SE均對數化為標準分布。采用χ2和I2檢驗評價各研究間的統計學異質性。I2為25%、50%、75%分別被視為輕度、中度、高度異質性的界值[10]。當研究存在中度或高度異質性時，采用隨機效應模型進行分析。同時通過將可能影響受試者預后的不同因素分為不同的亞組，進行敏感性分析，觀察敏感性分析的結果有無實質性的變化，若沒有，說明其結果較為可信，反之，下結論時應特別慎重。當研究數量>10個時，運用Egger秩檢驗來識別發表偏倚。本研究所有數據均應用Stata 16.0軟件(Stata Corp LP,College Station,TX)進行統計分析，并將雙側檢驗P<0.05視為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 初步檢索出相關文獻1406篇，經過逐層篩選，最終納入14個隊列研究[11-24]，共15 283名急性缺血性腦卒中患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特征 見表1。

2.3納入研究的偏倚風險評價結果 見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的NOS評分

2.4Meta分析結果

2.4.1與SUA預后關系 14篇文獻共納入急性缺血性腦卒中患者15 283例，不同研究的樣本量134～3 731例[18，20]。這些研究發表于2003-2018年。其中7個來自于中國[12,14-16,19,22,24]，6個來自于歐洲[11,13,18,20-21,23]，1個來自于墨西哥[17]。在納入的14個研究中，4項研究的患者接受了溶栓治療[21-24]；8個研究對腦卒中按照TOAST原則進行了分類[11-15,17,19,22]。8個研究將90天的mRS評分作為結局指標[12-15,19,21-22,24]。在我們的審查中，我們注意到了3種不同的結果趨勢。一部分研究發現SUA水平的升高與良好結局之間存在正相關[11,14-15,17,21-24]。Amaro等[21]研究發現，與溶栓治療合用時，有317名患者的病情出現好轉，且這部分患者的SUA水平更高。相反，另一部分研究報道了因SUA水平升高而導致卒中后預后不良原因[12,16,18,20]。Weir等[20]對3 731例患者的研究結果表明SUA水平每增加1.7 mg/dl，卒中不良結局的發生率增加27%，且患者重復卒中的風險大大增加。然而，Miedema等[13]分析了226例中風患者的檢驗結果，報道了短期或長期隨訪中SUA水平與急性缺血性腦卒中之間無明顯相關性。Yang等[19]通過對卒中后90天患者功能預后的報道，表明SUA水平與卒中之間存在U型非線性關系，根據SUA的濃度，其可表現為保護或者有害的結果。見圖2。

圖2 SUA與腦卒中預后關系的meta分析森林圖

在納入的14篇文獻中，8篇為前瞻性隊列研究[12-13,17-19,21-23]，6篇為回顧性隊列研究[11,14-16,20,24]。各項研究的OR值在0.652～1.76，存在明顯的異質性(P=0.006，I2=55.3%)。運用隨機效應模型后合并的OR值在1.18(95%CI，1.10-1.26)，表明高尿酸與腦卒中的良好預后相關。預后好的患者SUA水平高于預后差的患者。

2.4.2亞組分析 為了使研究的結果更有意義，我們根據納入文獻的質量、國家及樣本量進行了亞組分析。我們發現，低質量研究(NOS≤7分)的異質性(P=0.01，I2=69.9%)相較于高質量研究(NOS>7分)的異質性(P=0.069，I2=45.0%)更明顯，但OR值之間差異不明顯。本研究認為低質量研究可能是異質性的來源之一。小樣本研究(樣本量≤500例)和大樣本研究(樣本量>500例)的I2分別為0.0%和65.0%。此外，中國與其他國家之間的I2分別為66.9%和26.8%。結果提示研究文獻質量的高低和國別可能為異質性來源的原因。見表3。

2.4.3敏感性分析 敏感性分析顯示第二項研究的結果對總體的影響較大，當去除第二項研究后，未明顯改變總體OR值的大小1.20(95%CI，1.12-1.28)，異質性(P=0.085，I2=37.3%)。見圖3。

2.4.4發表偏倚 漏斗圖分析中沒有存在發表偏倚。定量Egger檢驗所得的P值分別為0.129、0.072，提示亦不存在發表偏倚。見圖4。

表3 亞組分析結果

圖3 敏感性分析

圖4 納入研究的發表偏倚

3 討 論

尿酸作為一種有機酸，質量為168.1103 g/mol。正常情況下通過尿液從人體排出。由于雌激素對女性尿酸排泄的增加及對近端小管中URAT1轉運蛋白的抑制，使正常女性血液中尿酸濃度較男性低[25]。尿酸作為一種有效的抗氧化劑，提供了血液中大約60%的自由基清除能力，其濃度在腦卒中后較之前顯著增加[26]。氧化應激在缺血性腦損傷中發揮了重要的作用。由于血管的閉塞導致了缺血的級聯反應，梗死的核心區由于缺乏血液的灌注從而產生了不可逆的改變，周圍區域則由于灌注的減少使神經細胞的功能受損。因此這一塊缺血半暗帶的保護日益受到重視。重組組織纖溶酶原激活物(rtPA)就是目前最主要的治療手段[27]。關于尿酸的動物實驗表明，尿酸或其類似物的給藥可明顯減少大腦中動脈閉塞大鼠的腦損傷及神經功能缺損程度[28]。Kikuchi等[29]通過研究尿酸對rtPA溶栓作用的影響，結果表明與單獨使用阿替普酶相比，聯合尿酸治療減少了梗死體積并抑制了出血性轉化，并提示尿酸可能通過防止氧化應激來增強阿替普酶介導的溶栓作用。而在另一項針對rtPA治療卒中患者的試驗也表明，尿酸的治療是安全的，并且也取得了良好的結果[30]。其后在URICO-ICTUS臨床試驗的2b/3期中，將接受阿替普酶治療的421名卒中患者隨機分配1 000 mg尿酸或安慰劑，與阿替普酶輸注靜脈內共同給藥。該試驗顯示患者對尿酸的耐受性很高，然而與安慰劑相比，尿酸聯合溶栓治療并沒有顯著增加卒中后3個月獲得良好隨訪的患者百分比[31]。然而，本研究的結果再次提供了證據，表明高水平的SUA對急性缺血性腦卒中患者的預后具有神經保護作用；并且卒中后早期SUA水平的升高速度與NIHSS評分的高低有一定的相關性。NIHSS評分偏高、卒中癥狀嚴重的患者SUA水平相比之下更高，推測與SUA可通過降低脂質過氧化和活性基質金屬蛋白酶的激活有關[32]，若SUA水平過低，不能清除羥自由基、過氧化氫和過氧亞硝酸鹽，從而促進脂質過氧化，導致梗死擴大和預后不良。同時一些研究也觀察到SUA與動脈粥樣硬化之間的關聯性，發現尿酸可通過增加精氨酸酶活性并減少內皮一氧化氮合酶磷酸化進而顯著增加了細胞內超氧化物的形成[33]，促進氧化應激的進程。因此研究認為SUA可能表現出抗氧化和促氧化的雙重特性，這取決于其他抗氧化劑的水平、氧化應激水平及與目標組織之間的相互作用時間，并且在異常氧化應激條件下，抗氧化和促氧化特性之間的平衡有利于神經保護[34]。一些病理生理學證據也說明，SUA可保護內皮一氧化氮合酶的氧化修飾，并有助于維持內皮細胞介導的由于氧化應激所導致血管擴張的能力[35]。

在本meta分析中存在以下幾個局限性，首先，最主要的是，在這些研究中，各個研究對高SUA水平的界定存在差異性，同時，這些研究的結局指標之間也存在不一致，從而導致納入研究之間存在明顯的異質性，進而影響結果的得出以及降低結果的可信度。在敏感性分析中，當去除異質性較大的研究后對結果未出現大的影響，說明結果還是可信的。其次，一些研究比較了是否溶栓患者之間SUA水平的變化，以及卒中發生后不同時期內SUA水平的變化，這些結果說明SUA水平的變化對卒中預后還是有一定的影響。然而，由于各個研究之間的差異性及多數研究僅評估了卒中發生時的SUA水平，缺乏連續觀測，同時未能排除個體之間SUA水平波動帶來的影響，使本研究無法進一步分析其具體的影響。另外，阿司匹林和利尿劑等常用藥物會影響SUA水平，但是在大部分研究中都沒有關于此的信息，也沒有將混雜因素去除。因此，存在未被確認的混雜因素可能會影響結果的可靠性。最后，本文僅納入英文文獻，故非英文的文獻可能不會被納入，因此可能存在語言偏倚。

總之，本meta分析支持SUA水平對急性缺血性腦卒中后神經功能具有積極作用。預后良好的患者SUA水平高于預后差的患者，提示發病后高SUA水平對良好預后可能具有提示作用。然而為了進一步評估SUA水平對急性缺血性腦卒中的影響，還需要開展大規模的隊列研究，來指導腦卒中的治療。