COVID-19重癥化早期實驗室預警的研究

査瓊芳， 馮 波， 李曉寧， 周東花， 康 瑜， 秦 慧

（1.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院呼吸科，上海 200127；2. 上海市寶山區大場醫院，上海200000；3.上海市浦東新區周浦醫院，上海 200000；4. 上海市奉賢區中醫院，上海 200000；5.上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院心內科，上海 200000）

2019年12 月以來，新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）逐漸肆虐全球，多個國家感染患者數激增，其中部分患者發展成重癥或危重癥，即迅速出現呼吸困難，進而進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、休克甚至死亡。如何早期識別COVID-19潛在重癥病例，避免普通型患者向重癥型轉化，從而提高治愈率、減少病死率，是臨床工作中的一大難題。本研究回顧性分析了COVID-19患者入院早期常規實驗室指標，為臨床對COVID-19的病情發展及嚴重程度判斷提供一些線索。

1 材料和方法

1.1 研究對象

收集2020年1—2月武漢金銀潭醫院收治并確診的COVID-19患者85例，其中48例為普通型，37例為重癥型，診斷及分型符合國家衛生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[1]。研究對象排除以下情況：有嚴重的心、肝、腎等器質性疾病，有精神疾病、免疫系統疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤等其他影響結果的疾病。

1.2 方法

回顧性分析COVID-19患者入院時外周血各項實驗室檢查結果，包括血常規、肝功能、腎功能、凝血功能、白介素-6（interleukin 6，IL-6）、鐵蛋白、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、降鈣素原（procalcitonin ，PCT）、肌紅蛋白、肌鈣蛋白、鐵蛋白、淀粉樣蛋白A。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統計分析，定量資料采用±s表示，2組間定量數據比較采用t檢驗，計數數據采用Mann-Whitney Test檢驗，重癥化風險預測因素分析采用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基礎資料

本研究共收集確診COVID-19患者85例，其中重癥型37例，年齡（57.05±16.24）歲，男∶女=28∶9；普通型48例，年齡（52.02±15.62）歲，男∶女=29∶19。2個組之間年齡、性別差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 普通型和重癥型患者入院時實驗室指標的比較

重癥型COVID-19患者白細胞（white blood cell，WBC）計數、中性粒細胞絕對數（the absolute value of neutrophil，NEUT#）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、CRP、D-二聚體（D-dimer，DD）、鐵蛋白和肌酐較普通型患者明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 普通型和重癥型患者入院時實驗室指標比較

2.3 重癥化預測因素分析

應用Logistic單因素回歸分析方法分析患者疾病早期各項實驗室指標與重癥的相關性。結果顯示，COVID-19患者早期血WBC計數、NEUT#、NLR、LDH、肌紅蛋白、CRP、鐵蛋白升高是重癥化風險的預測因子。進一步行多變量邏輯回歸分析發現，只有NLR有非常顯著的統計學差異（P=0.001，95%CI為1.056～1.243），是預測COVID-19重癥化的獨立警示因子。

表2 患者早期各項實驗室指標與重癥化相關性單因素回歸分析結果

2.4 NLR預測重癥COVID-19受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析

NLR預測COVID-19重癥化的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.773，95%可信區間為0.669～0.856（P＜0.000 1）。NLR的臨界值為5.61時，診斷COVID-19重癥化的敏感性為68.75%，特異性為78.38%。見圖1。

圖1 NLR預測新冠肺炎重癥化ROC曲線

3 討論

COVID-19于2019年12月31日首次在湖北省武漢市被報告[2]。由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2，SARSr-CoV-2）感染所致，主要傳播途徑包括經呼吸道飛沫和接觸傳播。作為呼吸道傳染病，SARS-CoV-2通過刺突蛋白識別血管緊張素轉化酶2受體感染人體，首先攻擊肺臟，傳染性極強，傳播速度快，已被納入《中華人民共和國傳染病防治法》按甲類傳染病管理的乙類傳染病。COVID-19患者臨床特征多樣化，部分患者癥狀輕微，亦有部分患者發展成重癥，危及生命。早期識別可向重癥發展的普通型患者，有利于改善患者預后，降低死亡率。

全血細胞分析是臨床最為常用的初期篩查方法之一，WBC計數、中性粒細胞計數、NLR可及時反映疾病病理變化過程，但WBC計數易受年齡、疾病、應激、機體免疫等多種非感染性因素影響，而NLR不但能體現中性粒細胞在感染中的作用，還能反映炎癥激活因子中性粒細胞與炎癥調節因子淋巴細胞之間的平衡狀態，NLR值越高表明這種狀態失衡越明顯，即炎癥越嚴重[3-4]。已有研究證實，NLR或成為院內死亡率的獨立預測因子，可用于臨床風險分類[5-7]。本研究結果表明，與WBC計數、淋巴細胞絕對數比較，NLR能更好地反映體內受新冠病毒攻擊的嚴重程度，推測NLR能作為一項獨立預測COVID-19患者重癥化病情發展的警示標志物。

本研究應用Logistic單因素回歸分析，發現除全血細胞分析指標外，LDH、肌紅蛋白、CRP和鐵蛋白也是與COVID-19患者重癥化相關的風險因素，即入院時這些實驗室指標升高的COVID-19患者易出現重癥化。CRP作為經典急性時相蛋白質之一，是一種非特異性炎癥標志物。各種急性炎癥、組織損傷等發生后數小時CRP迅速升高，與其他炎癥因子，如WBC、中性粒細胞等密切相關，在炎癥反應中起積極作用，有極高敏感性。在本研究中，重癥型COVID-19患者入院時CRP較普通型患者更高，說明重癥型COVID-19患者在感染初期炎癥反應更劇烈，提示進一步啟動細胞因子風暴可能性更大，病毒載量也可能更高。此外，當機體發生全身性炎癥反應時，體內促炎癥因子高表達，進而引發機體凝血功能紊亂[8]，導致血管內微血栓形成，從而損害包括心臟在內的其他臟器，因此，促炎細胞因子和趨化因子均影響臨床轉歸。本研究結果顯示，重癥型COVID-19患者在入院時血DD、纖維蛋白原已明顯高于普通型患者，提示凝血功能紊亂可能是另一個COVID-19重癥化的早期預警標志。本研究還發現，重癥型患者入院時血清LDH高于普通型患者，肌紅蛋白、鐵蛋白亦高。LDH是主要糖酵解酶，催化丙酸與L-乳酸之間的還原與氧化反應，中性條件下能促進乳酸生成。紅細胞內LDH豐富，發生缺氧損傷時可導致LDH活性明顯增強。肌紅蛋白在肌細胞內起著轉運和貯存氧的作用，當肌細胞缺氧損傷或遭到自由基攻擊時，肌紅蛋白釋出，造成鐵過負荷，鐵蛋白升高。SARS-CoV-2侵入機體后，炎癥反應導致急性時相變化，病毒復制并攻擊肺泡導致缺氧，繼而促發心臟、腎臟、肝臟等聯合受累，使病情急轉直下。

綜上所述，本研究回顧性分析了85例被確診的COVID-19患者入院時外周血的各項實驗室檢查結果，發現早期外周血WBC計數、NEUT#、LDH、肌紅蛋白、CRP、和鐵蛋白明顯升高時，COVID-19患者存在潛在重癥風險，其中NLR是COVID-19重癥化的獨立預警指標。因此，密切監測與跟蹤早期重癥化風險指標，尤其是NLR，并盡早給予干預治療，將有可能避免COVID-19重癥化，改善患者預后。

（收稿日期：2020-03-23）