R-way系統對宮頸病變的診斷價值及影響因素分析

劉芳 張玉芳 韓菁 夏昕懿

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤，而陰道鏡的應用對宮頸癌預防具有里程碑式的意義。陰道鏡檢查有助于減少不必要的盲法活檢和宮頸錐切術。雖然目前臨床上陰道鏡檢查廣泛開展，但其準確性和可重復性受到一定限制。趙健等[1-2]建立的R-way（R表示紅色，w表示白色，a表示異常血管，y表示黃色）系統是基于病理組織學的標準陰道鏡檢查程序的評估系統，通過觀察應用不同溶液后宮頸上皮的染色效果，幫助陰道鏡醫師準確識別高級別病變或可疑癌，為降低宮頸癌的發病率和病死率提供技術保障。本研究采用R-way系統對宮頸病變行陰道鏡診斷，與宮頸活檢病理學診斷對比，分析R-way系統的陰道鏡圖像特點，評估其在宮頸病變中的診斷價值，以期為臨床診治提供幫助，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2015年1月至2019年8月在嘉興市第二醫院婦科門診進行陰道鏡檢查和宮頸活檢的患者987例，年齡17～85（41.9±12.4）歲。宮頸基液細胞學（TCT）檢查結果包括未見上皮內細胞病變（NILM）、非典型鱗狀細胞-意義不明確（ASC-US）、低度鱗狀上皮內病變（LSIL）、非典型鱗狀細胞-不除外高度（ASC-H）、高度鱗狀上皮內病變（HSIL）和鱗狀細胞癌（SCCA）。其中將NILM、ASC-US及LSIL歸為非高級別病變，ASCH、HSIL及SCCA歸為高級別病變。陰道鏡檢查適應證包括異常宮頸細胞學檢查結果、高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）陽性、血性白帶或接觸性出血等可疑臨床表現。排除標準：宮頸非鱗狀上皮病變者，既往有宮頸病變治療史，盆腔放射或子宮切除術史。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者行陰道鏡檢查前均簽署手術知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 TCT和HPV檢測 將宮頸采樣拭子和HPV采樣拭子（寧波華萊斯醫療器械有限公司）置入宮頸管內，輕旋6～10圈，收集宮頸外口和宮頸管脫落細胞及HPV，將其置入不同的細胞保存液瓶內（杭州海世嘉生生物科技有限公司，豪洛捷醫療科技有限公司），洗涮10遍以上，蓋瓶蓋送檢。采用液基薄層細胞2000制片機（豪洛捷醫療科技有限公司）制片。2位細胞病理學醫師獨立分析TCT檢查結果，報告方式采用2014年宮頸/陰道細胞學診斷系統（TBS）。HR-HPV檢測：Cervista HR-HPV試劑和設備均由美國Hologic Inc公司提供，根據產品說明進行操作。

1.2.2 陰道鏡檢查 陰道鏡檢查由2位具有5年以上工作經驗且接受過R-way系統診斷培訓的陰道鏡主治醫師進行。C6型理邦電子陰道鏡（深圳理邦精密儀器股份有限公司）記錄陰道鏡檢查的全高清視頻文件，便于臨床研究和分析。

R-way系統評估方法及步驟：患者取膀胱截石位，暴露宮頸及陰道穹隆；以0.9%氯化鈉注射液清除宮頸表面黏液分泌物，行轉化區類型評估如下。Ⅰ型轉化區：轉化區完全位于宮頸口外且全部可見。Ⅱ型轉化區：轉化區部分位于宮頸口內，借助工具可見。Ⅲ型轉化區：轉化區完全位于宮頸口內，有時即使借助工具也無法完全暴露清楚。Ⅰ、Ⅱ型轉化區歸類為可見，Ⅲ型為不可見。使用和不使用綠色濾鏡捕獲當前圖像以評估“紅色”（R），即宮頸表面有血管顯現的區域，包括生理性和異常新生血管；5%醋酸棉球浸濕宮頸表面50s，在60s、90s、120s捕獲圖像，觀察2min內醋白上皮的變化，如為持續性或增厚，該特征被定義為“白色”（w）；檢查異常血管：粗鑲嵌、粗大血管及非典型血管是否出現在醋酸區域中，簡稱為“a”；Lugol’s碘溶液涂滿宮頸，檢查碘攝取，“黃色”（Y）為沒有碘攝取。

1.3 宮頸組織病理學診斷分類 2位經驗豐富的病理科醫師分析所有的組織病理學診斷結果，根據2014年WHO女性生殖系統腫瘤分類中宮頸癌前期病變的命名及分級變化診斷[3]。病理學診斷結果分為正常或良性改變、低級別病變（LSIL）、高級別病變（HSIL）、宮頸癌。HSIL+指 HSIL、宮頸癌，LSIL+指 LSIL、HSIL、宮頸癌。

1.4 R-way系統診斷HSIL+的原則 采集陰道鏡的檢查圖像，依據上述特征進行關聯對比，基于病理的“比對數據庫”智能分析，將檢查過程中出現的紅厚白、紅白A、紅白黃、出血作為R-way系統評估HSIL+的4項依次診斷依據[2]，見圖1（插頁）。對病變嚴重病灶以活檢鉗夾單點或多點獲得足夠宮頸組織。陰道鏡圖像未顯示上述特征，但宮頸表面或宮頸管有出血，則行宮頸隨機活檢及宮頸管搔刮。

1.5 觀察指標 （1）分析R-way系統陰道鏡診斷與宮頸組織病理學診斷的一致性；（2）分析R-way系統對不同等級宮頸病變的診斷效能；（3）分析R-way系統對HSIL+診斷不足的危險因素。

1.6 統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件。計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用加權Kappa值評估診斷結果的一致性。通過分析靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和Youden指數比較診斷效能。單因素和多因素logistic回歸分析影響R-way系統對HSIL+診斷不足的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 R-way系統陰道鏡診斷與宮頸組織病理學診斷一致性分析 R-way系統陰道鏡診斷和宮頸組織病理學診斷在689例患者（69.81%）中完全匹配，且一致性加權Kappa值為0.614（95%CI：0.570～0.658，P＜0.05）。組織病理學診斷為正常或良性、LSIL、HSIL或宮頸癌的患者中，陰道鏡診斷與病理學診斷的一致性分別為69.35%（362/522），72.20%（213/295），80.60%（108/134）和77.78%（28/36），4者比較差異無統計學意義（χ2=7.340，P＞0.05）。陰道鏡對186例患者診斷過度（18.84%，186/987），90例診斷不足（9.12%，90/987），32例（18.82%，32/170）HSIL+診斷不足，見表1。

表1 R-way系統陰道鏡診斷與宮頸組織病理學診斷一致性分析

2.2 R-way系統對不同等級宮頸病變的診斷效能分析 以宮頸組織病理學診斷為金標準，R-way系統診斷HSIL+的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、ROC-AUC、Youden指數均高于LSIL+。

表2 R-way系統對不同等級宮頸病變的診斷效能分析

2.3 R-way系統對HSIL+診斷不足的危險因素分析 宮頸組織病理學診斷為HSIL+170例，R-way系統對HSIL+診斷不足32例，單因素分析顯示TCT和HRHPV結果并非是R-way系統HSIL+診斷不足的危險因素（均P＞0.05），而絕經后、Ⅲ型轉化區、薄醋白、單點活檢是R-way系統HSIL+診斷不足的危險因素（均P＜0.05），多因素分析顯示絕經后、Ⅲ型轉化區及單點活檢是R-way系統HSIL+診斷不足的獨立危險因素（均P＜0.05），見表 3。

表3 R-way系統對HSIL+診斷不足的危險因素分析

圖1 R-way系統評估HSIL+的診斷依據（a、b、c、d依次表示：紅厚白、紅白A、紅白黃、出血）

3 討論

3.1 R-way系統診斷HSIL+的原則 R-way系統診斷宮頸病變的原則是在宮頸上皮內發現異常細胞和異常血管[4]。通過觀察3種溶液實驗的組織病理學改變反應出的圖像顏色變化，與R-way特征關聯對比，完成陰道鏡診斷，指導可疑宮頸高級別病變或可疑癌的活檢。異常細胞的判定是應用醋酸后，出現的醋白上皮，其持續時間越長、越濃厚提示病變嚴重。異常血管的判定則是醋白上皮表面的粗大點狀血管、鑲嵌和非典型血管，或者宮頸表面或宮頸管內出血。異常細胞顯著增生的厚醋白（紅厚白），細胞增生不明顯的薄白，同時合并異常血管（紅白A），無異常血管但碘試驗呈現亮黃、芥末黃（紅白黃）及出血共同構成R-way系統診斷HSIL+的指標。R-way系統通過對陰道鏡圖像顏色變化（紅厚白、紅白A、紅白黃、出血）的識別診斷HSIL+。這些圖像特征對于基層醫院的醫生來說更容易掌握，有利于減少誤診，實用性較強。

3.2 R-way系統對HSIL+的診斷價值 臨床中如何有效使用R-way系統指導陰道鏡定向活檢對診斷宮頸病變具有很大價值。陰道鏡醫師的首要任務是提高陰道鏡診斷HSIL+的準確度，以降低罹患宮頸癌的風險。本研究通過對987例患者行陰道鏡檢查，比較R-way系統的陰道鏡診斷與其引導下宮頸定位活檢的組織病理學的準確度。分析結果顯示宮頸癌、HSIL、LSIL、正常/良性的總體準確度為69.81%（689/987），4者之間無統計學差異，提示R-way系統指導的陰道鏡診斷相對穩定客觀，不隨病變嚴重程度而變化，減少了不同經驗水平的陰道鏡醫師檢查產生的差異，檢查結果有更好的一致性。這與以往陰道鏡診斷與病理學診斷報道的結果相當[5-7]，說明R-way系統在臨床應用中的可行性。

本研究結果顯示，R-way系統指導陰道鏡檢查的靈敏度較高，并且能夠在80.1%的病例中區分健康宮頸和任何宮頸病變；然而，特異度不高為0.693，會引起過度檢查，導致對患者進行不必要的宮頸活檢，可能會增加患者的醫療費用。從另一方面來看R-way系統診斷HSIL+的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值、ROC-AUC、Youden指數均高于LSIL+，提示陰道鏡檢查診斷HSIL較LSIL具有更高的價值。且R-way系統診斷HSIL+的靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為0.812、0.775、0.829和0.952，與先前的報道結果相符[8-9]，證實該系統是一個很好的檢出HSIL+的方法。這在臨床管理方面很重要，因為HSIL和LSIL的臨床管理存在顯著差異。2012年美國陰道鏡檢查與宮頸病理學會共同制定的宮頸癌前病變管理指南，LSIL可以隨診觀察為主，HSIL+危險度較高，需進行相應治療[10]。

3.3 R-way系統對HSIL+診斷不足的相關因素分析 Zhang等[11]報道陰道鏡對HSIL+的漏診率為0.58，過診率為14%，并認為臨床癥狀、細胞學結果、陰道鏡診斷、活檢數量等因素可能是陰道鏡對HSIL診斷不足的危險因素。既往研究報道陰道鏡對HSIL+診斷不足率為0.58～0.467[7，11-13]，本研究中 R-way 系統對 HSIL+診斷不足率為18.82%，在文獻報道范圍內。對HSIL+診斷不足的危險因素行多因素分析，結果顯示絕經后、Ⅲ型轉化區及單點活檢是R-way系統對HSIL+診斷不足的獨立危險因素。

因絕經后患者宮頸鱗狀上皮向頸管內移行，鱗柱交界顯示不清，陰道鏡難以發現可疑病變，因而準確度下降，容易出現診斷不足，故對絕經后患者需聯合R-way系統圖像特征等其他因素減少HSIL+的漏診。曹倩文等[14]認為絕經后Ⅲ型轉化區的宮頸癌漏診率（6.4%）明顯高于Ⅰ型和（或）Ⅱ型轉化區（1.5%，P＜0.05）。本研究結果也提示R-way系統對HSIL+診斷不足與Ⅲ型轉化區有關，僅宮頸組織取樣容易漏取，故對于高度懷疑宮頸病變的Ⅲ型轉化區患者，多點活檢和宮頸管搔刮術有助于HSIL+的檢出率。Wentzensen等[15]對690例接受陰道鏡檢查的患者進行研究，結果發現陰道鏡檢測HSIL的靈敏度隨活檢次數的增加而顯著增加，單點、兩點及三點活檢的靈敏度分別為0.606、0.856和0.956。臨床中發現行陰道鏡檢查時活檢標本數目越少，所取得的組織內包含有病變的宮頸范圍越少，漏診率增高，反之如增加活檢數，HSIL+檢出的準確度會增加。TCT和HRHPV與R-way系統診斷HSIL+無明顯關系，原因可能為只有HR-HPV長期持續性感染才會導致HSIL進而發展為宮頸癌，而一過性感染會通過自身的免疫力清除而治愈。而TCT具有靈敏度不高但特異性高的特點，即存在一定的漏診率。R-way系統對厚醋白、薄醋白建立了嚴格的質控系統[2]。醋白試驗在單因素分析顯示有統計學意義，但多因素分析顯示差異無統計學意義，表明醋白試驗可能在R-way系統診斷HSIL+不足中有影響，但不是重要的獨立危險因素。臨床上需強化陰道鏡醫師的技能培訓，提高R-way系統陰道鏡圖像的準確識別能力。

3.4 局限性評估 本研究存在幾點不足之處。首先，本研究為回顧性研究，難以避免會存在回憶性偏倚，這可能會導致某些結果存在偏差。其次，不能排除觀察者之間的差異。最后，宮頸活檢是從可疑病變中取出的，沒有對照樣品，沒有將陰道鏡診斷與宮頸錐切術/子宮切除術患者的最終組織病理學結果對照分析。

R-way系統作為一種新的客觀評價陰道鏡圖像、分級診斷宮頸病變的系統，有其自身的特點：診斷系統流程化，臨床操作簡單，容易掌握。本研究結果顯示，R-way系統診斷HSIL+的靈敏度較高，但存在一定的漏診率。絕經后、Ⅲ型轉化區及單點活檢是影響R-way系統對HSIL+診斷不足的危險因素。目前對評估R-way診斷系統的研究仍是有限的，需要進一步的前瞻性研究評估陰道鏡的診斷結果，更好地指導臨床。