膿毒癥患者凝血功能異常與病情嚴重程度及預后關系分析

褚曉瓊 張勝 蔡敏杰 洪廣亮 趙光舉 盧中秋

膿毒癥是指由感染誘發的危及生命的器官功能障礙，由其導致的膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是危重癥治療的難題，也是患者最重要的死亡原因之一[1]。膿毒癥常伴有凝血功能異常，可表現為持續血栓形成、凝血因子消耗，最終呈現低凝狀態，從微血管纖維蛋白沉積到顯性血栓栓塞性病變，輕重不一。許多研究發現，膿毒癥時炎癥反應與凝血功能異常相互作用、相互促進，形成級聯放大效應，凝血功能異常是膿毒癥發生、發展和預后的重要影響因素[2-3]。關于膿毒癥凝血功能異常的認識近年來不斷的深化和修正，國內外有大量相關的臨床和基礎研究，Iba等[4]回顧性分析了1 498例膿毒癥患者，發現年齡、性別、低血小板、高凝血酶原時間-國際標準化比值和序貫性器官功能衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）是28d病死率的獨立影響因素。膿毒癥患者凝血功能異常的發生機制復雜，診斷標準也不確定，認識并處理好膿毒癥相關凝血功能異常是重癥感染救治中的重要環節，故研究膿毒癥患者凝血功能異常的影響因素具有較大的臨床意義。本研究收集膿毒癥患者的臨床資料，分析膿毒癥患者凝血功能異常與病情嚴重程度和預后的關系，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 2013年7月1日至2017年6月30日收住溫州醫科大學附屬臺州醫院ICU的138例膿毒癥患者，均符合Sepsis 3.0標準診斷。Sepsis 3.0診斷標準：[膿毒癥：感染導致的危及生命的器官功能障礙，感染+SOFA評分≥2分；膿毒性休克：膿毒癥患者經充分液體復蘇后仍存在組織低灌注，需血管活性藥物以維持平均動脈壓（MAP）≥65mmHg，且血漿乳酸＞2mmol/L[3]]；年齡18～90歲。排除標準：先天性凝血功能異常的患者，既往長期使用抗凝、抗血小板藥物如肝素、華法林、抗凝血酶、阿司匹林的患者，血液腫瘤及造血干細胞移植后的患者，肝臟疾病及肝臟移植后的患者，臨床資料不完整、病史不詳盡的患者。

1.2 方法

1.2.1 設計表格與資料收集 138例膿毒癥患者均按照《拯救膿毒癥運動指南》[5]實施治療，收集相關臨床資料：患者姓名、住院號、性別、年齡、入院時間、住院時間；感染原因與部位；ICU住院時間、機械通氣時間、急性生理與慢性健康（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）評分、SOFA評分；血常規、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、總膽紅素、血肌酐、氧合指數、血乳酸、APTT、PT、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）、TT。根據凝血功能檢查結果將患者分為凝血功能異常組和正常組；根據患者預后情況將患者分為死亡組和存活組，其中死亡是指患者院內死亡或不可避免死亡而放棄搶救自動出院，存活是指患者病情穩定出院或轉普通病房。

1.2.2 檢測方法 （1）所有患者入ICU后24h內采集外周靜脈血，測定血常規、血生化、血凝系列、CRP、PCT，同時采集股動脈血進行血氣分析。（2）評分：所有患者評估入ICU后第1個24h的APACHEⅡ評分、SOFA評分。

1.2.3 膿毒癥凝血功能異常的標準 根據膿毒癥相關凝血功能障礙診斷標準（sepsis-induced coagulopathy，SIC）[4]，凝血功能異常是指SIC≥4分，其中PLT和PTINR總分＞2分，見表1。

表1 SIC評分標準（分）

1.3 統計學處理 應用SPSS 17.0統計軟件。符合正態分布的計量資料采用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。預后影響因素分析采用非條件二項logistic回歸分析，將單因素分析對死亡結局有統計學意義的變量納入篩選并進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 膿毒癥患者臨床資料分析 膿毒癥患者年齡21～90歲，平均（62.4±15.5）歲；男76例（55.07%），女 62例（44.93%）；有高血壓病病史者53例（38.41%）、糖尿病病史29例（20.93%）、慢性支氣管炎病史34例（24.03%）。其中死亡46例、存活92例，病死率為33.33%。凝血功能異常97例，正常41例，凝血功能異常發生率70.29%。凝血功能異常組與正常組間性別、年齡、基礎疾病無統計學差異（P＞0.05），但凝血功能異常組患者病死率明顯高于正常組（P＜0.01），見表 2。

表2 凝血功能異常組與正常組患者臨床資料比較

2.2 凝血功能異常組與正常組膿毒癥患者臨床特點比較 凝血功能異常組患者的呼吸頻率、脈率高于正常組；PCT高于正常組；PT、APTT長于正常組，PLT低于正常組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者的MAP、體溫、CRP、WBC以及Fib、TT比較差異均無統計學意義（均 P ＞0.05），見表 3。

表3 凝血功能異常組與正常組患者臨床特點比較

2.3 凝血功能異常組與正常組膿毒癥患者病情嚴重程度及預后比較 凝血功能異常組患者的APACHEⅡ評分、SOFA評分明顯高于正常組，住ICU時間長于正常組，病死率、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）發生率、急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發生率高于正常組，差異均有統計學意義（均 P＜0.05），見表 4。

2.4 膿毒癥患者凝血指標與預后相關性分析 以死亡預后結果作為因變量，將APACHEⅡ評分、有無ARDS、有無AKI、凝血相關指標作為篩選變量，建立回歸方程，進行多因素非條件logistic回歸分析，結果顯示APACHE Ⅱ評分、ARDS、AKI、PT 是患者預后危險因素，見表5。

表4 凝血功能異常組與正常組患者病情嚴重程度及預后比較

表5 膿毒癥患者凝血指標與預后相關分析

3 討論

膿毒癥是感染時機體反應失調引起的，以器官功能障礙為特征的臨床綜合征，近年來膿毒癥的發病率明顯增高，患者病死率10%左右，膿毒性休克的病死率更是高達40%[6]。隨著膿毒癥發病機制研究的深入，已證實凝血功能異常在膿毒癥整個病理過程中占據重要地位，并決定膿毒癥患者的預后[7-8]。膿毒癥凝血功能異常可發生在膿毒癥進程的各個階段，是影響膿毒癥發生、發展和預后的關鍵因素之一。

本研究發現，膿毒癥患者凝血功能異常的發生率為70.29%，凝血功能異常組患者的病死率是42.27%，比正常組的病死率明顯增加。凝血功能異常組的患者較正常組AKI、ARDS發生率增高，住ICU時間延長，APACHEⅡ評分增高，APACHEⅡ評分是目前公認的危重病嚴重程度評分標準，提示凝血功能異常組患者病情更重、預后更差，結論與既往研究基本一致[9-11]。但兩組的總住院時間沒有統計學差異，平均在18d左右，提示膿毒癥的總體治療效果不佳，對人類健康造成重大威脅，同時消耗大量醫療資源。

PT、APTT、TT、Fib 為臨床最常檢測的凝血指標，膿毒癥患者機體在單核細胞、內毒素等因子的影響下，激活外源性凝血途徑，大量消耗凝血因子，導致纖溶亢進、凝血因子合成降低，因此PT、APTT、TT明顯延長，Fib水平明顯降低[12-13]。膿毒癥時，單核細胞激活、內皮細胞損傷，組織因子表達增加，啟動機體的外源性凝血途徑，內皮損傷和炎癥細胞因子可引起血小板活化、PLT聚集，PLT與內皮細胞相互作用增多，同時體內存在高凝狀態，最終導致PLT減少[14]。PT主要反映外源性凝血功能，當凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ低于正常值的50%時，PT顯著延長。Kinasewitz等[15]研究納入了1 690例膿毒癥患者，發現93.4%的患者出現PT延長，63.1%的患者APTT延長，與疾病嚴重程度呈正相關，28d內死亡的患者在病程最初的7d內PT延長非常明顯，提示PT延長能夠反映病情的嚴重程度，并與患者預后有關。Delabranche等[16]進行的多中心前瞻性研究納入了265例膿毒癥患者，結果顯示PT與彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）發生有關（OR=0.98，P＜0.05），是膿毒癥患者預后的獨立危險因素。韋麗淑等[17]對132例膿毒癥患者進行預后多因素logistic回歸分析顯示，PT、APTT、PLT是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素。田虹等[18]研究發現，膿毒癥患者死亡組比存活組的PLT水平降低，PT、APTT、TT、Fib 無統計學差異。Levi[19]經多變量分析發現，嚴重PLT減少（＜50×109/L）是重癥膿毒癥患者ICU死亡的獨立預測因素，并將患者死亡風險提高1.9～4.2倍。Jigar等[20]臨床研究發現24h內低PLT是膿毒癥最強的預測因子，其 OR=1.9（95%CI：1.42～3.51，P＝0.001）。本研究中凝血功能異常的膿毒癥患者PT、APTT明顯延長，PLT明顯減少，而TT、Fib差異無統計學意義。對預后進行多因素logistic回歸分析，發現PT是患者死亡的獨立危險因素。說明膿毒癥患者同時存在外源性和內源性凝血功能障礙，凝血功能異常尤其是PT的延長有助于判斷病情的嚴重程度，預測患者預后。本研究中凝血功能異常組與正常組比較，TT、Fib差異無統計學意義，與其他研究不完全一致；而且本研究提示，PLT的減少與膿毒癥的病情嚴重程度相關，但不是預后的獨立危險因素，也不同于既往研究。筆者分析認為，以上差異可能與凝血功能異常的診斷標準不確切，而且既往研究對于凝血功能異常分組的截點不完全一致有關，本研究分組參照了最新的膿毒癥相關凝血功能障礙診斷標準，結論更具有參考意義。

綜上所述，本研究提示膿毒癥患者凝血功能異常發生率高，凝血功能異常與病情的嚴重程度及預后相關，PT是膿毒癥患者預后的獨立危險因素。當然，本研究還存在一定的局限性，第一，本研究為回顧性研究，凝血功能的指標只選擇了患者轉入ICU時的一個時間點，缺乏動態變化，且傳統的凝血指標和PLT的檢測不能反映整個凝血功能狀態及PLT功能，因此指標選擇存在局限性；其次，研究病例樣本量相對較小，可能會造成一些偏倚，有待于擴大樣本量進一步深入研究。