荊芥連翹湯加減從肺論治潰瘍性結(jié)腸炎療效及對(duì)患者腸黏膜屏障功能、免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響*

白鵬飛,張艷君,李 敏

河北省唐山市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科(唐山 063000)

潰瘍性結(jié)腸炎 (Ulcerative colitis,UC) 是一種常見的腸道炎癥性疾病，患者多見腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便等癥狀，具有復(fù)發(fā)率高且預(yù)后差的特點(diǎn)。目前，國內(nèi)外對(duì)其具體病因尚未明確，普遍認(rèn)為遺傳、免疫、精神心理和環(huán)境等因素在該病發(fā)病中具有重要作用[1]。西醫(yī)臨床尚無特異性的方法，主要采用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸類藥物對(duì)癥治療，然而存在一定不良反應(yīng)，且難以有效緩解病情和防止復(fù)發(fā)[2]，因此，探究UC的有效治療方法成為臨床研究的熱點(diǎn)。近年來，中藥治療已成為UC替代治療和補(bǔ)充治療的常見方式，中藥有效成分被證實(shí)具有保護(hù)腸黏膜、抗炎、調(diào)整結(jié)腸運(yùn)動(dòng)、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫等多靶點(diǎn)調(diào)控的優(yōu)勢(shì)，且長期服用不良反應(yīng)小[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，UC屬“泄瀉”、“痢疾”等范疇，病位在大腸，但臨證考慮到“肺與大腸表里同氣”的聯(lián)系，本文另辟蹊徑，采用荊芥連翹湯加減方著重從肺論治，并以免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激變化為切入點(diǎn)初步探討其對(duì)腸黏膜屏障保護(hù)的效果及機(jī)制。

資料與方法

1 一般資料 本研究共計(jì)納入潰瘍性結(jié)腸炎病例80例，患者均是2018年5月至2019年5月于我院就診，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組患者40例，其中男25例，女15例；年齡30～65歲，平均(47.13±3.52)歲；平均病程(2.53±1.37)年；初發(fā)型18例，慢性持續(xù)型12例，慢性復(fù)發(fā)型10例；病變部位：廣泛結(jié)腸者4例，左半結(jié)腸8例，直乙狀結(jié)腸20例，直腸8例；觀察組患者40例，其中男26例，女14例；年齡30～65歲，平均(46.29±3.45)歲；平均病程(2.51±1.40)年；初發(fā)型20例，慢性持續(xù)型11例，慢性復(fù)發(fā)型9例；病變部位：廣泛結(jié)腸者3例，左半結(jié)腸9例，直乙狀結(jié)腸22例，直腸6例；兩組患者的一般數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn):①中醫(yī)符合《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識(shí)意見》[4]中有關(guān)大腸濕熱證的標(biāo)準(zhǔn)；②符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》[5]中潰瘍性結(jié)腸炎的診斷及病情分度標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合腸鏡、組織病理學(xué)等檢查確診。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)腸鏡和組織病理學(xué)確診處于活動(dòng)期；②Truelove分級(jí)病情程度為輕度、中度、重度；③符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；④結(jié)腸鏡檢查可見黏膜易脆、彌漫性炎性糜爛、潰瘍、點(diǎn)狀出血；⑤近兩周未接受相關(guān)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療者；⑥近期無急性創(chuàng)傷或者手術(shù)史；⑦患者在知情同意書上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他中醫(yī)證型者；②爆發(fā)型或重度潰瘍性結(jié)腸炎；③結(jié)直腸癌患者；④急慢性感染性疾病可能影響療效判定者；⑤腸梗阻、直腸息肉、結(jié)腸炎、放射性腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥者；⑥有其他原因?qū)е碌膰?yán)重的膿血便者；⑦既往腸道手術(shù)史者；⑧妊娠、哺乳期婦女；⑨嚴(yán)重精神疾病者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：患者予以美沙拉嗪腸溶片(國藥準(zhǔn)字H20103359，規(guī)格：0.25 g/片)治療，4片/次，3次/d。

2.2 觀察組：患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用荊芥連翹湯加減內(nèi)服，處方如下：荊芥炭、黃連各12 g，連翹、黃芩、防風(fēng)、當(dāng)歸、炒黨參、炒白術(shù)、仙鶴草各15 g，柴胡、川芎各9 g，白芍、白頭翁各30 g，白芷、桔梗、枳殼各10 g，炒薏苡仁20 g，血竭3 g，甘草6 g。隨癥加減:腹痛甚者加延胡索20 g，徐長卿15 g；腹脹甚者加檳榔15 g，萊菔子20 g；膿血甚者加地榆炭12 g，白及10 g；瀉下清稀者加訶子肉8 g，烏梅9 g;乏力甚者加黃芪20 g，1劑/d，水煎服，兩組均以兩周為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。

3 觀察指標(biāo) ①腸黏膜屏障功能相關(guān)指標(biāo)測(cè)定：治療前后采用改良的酶學(xué)分光光度法檢測(cè)腸黏膜屏障功能相關(guān)指標(biāo)D-乳酸和DAO水平。采用鱟試劑偶氮基質(zhì)顯色法檢測(cè)內(nèi)毒素水平。②免疫調(diào)節(jié)相關(guān)因子含量測(cè)定：治療前后以酶聯(lián)免疫吸附法ELISA監(jiān)測(cè)血清中腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)、白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)、β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)水平。③氧化應(yīng)激指標(biāo)測(cè)定：采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)水平，采用硫代巴比酸法檢測(cè)血清丙二醛(Malondialdehyde，MDA)水平，采用雙抗體夾心法測(cè)定過氧化脂質(zhì)(Lipid peroxide，LPO) 水平，試劑盒購自昆明賽諾制藥有限公司。④治療期間比較兩組患者胃部不適、頭暈、頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)[5]顯效：癥狀、體征明顯改善，大便性狀基本正常，有輕度的腸黏膜炎癥，腸黏膜鏡像檢查顯示潰瘍愈合≥80%。有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，黏膜部分假息肉形成，腸黏膜鏡像檢查顯示潰瘍愈合60%～80%。無效：各方面未見變化，甚者病情加重。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間對(duì)比用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者潰瘍性結(jié)腸炎療效比較 觀察組總有效率90.00%(36/40)，與對(duì)照組的總有效率70.00%(28/40)的相比，明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.000，P=0.025<0.05)。見表1。

表1 兩組患者潰瘍性結(jié)腸炎療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05

2 兩組患者腸黏膜屏障功能比較 治療后，兩組患者的腸黏膜屏障功能均有所改善，D-乳酸、內(nèi)毒素、DAO水平顯著低于治療前(P<0.05)，組間比較，以觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者腸黏膜屏障功能比較

注：同組對(duì)比，*P<0.05；組間對(duì)比，△P<0.05

3 兩組患者治療前后免疫調(diào)節(jié)相關(guān)因子含量比較 兩組患者治療后免疫調(diào)節(jié)相關(guān)因子TNF-α、IL-8、β-EP含量顯著低于治療前，IL-2含量則高于治療前，與對(duì)照組組間比較，以觀察組TNF-α、IL-8、β-EP含量更低，IL-2含量更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表 3。

表3 兩組患者治療前后免疫調(diào)節(jié)相關(guān)因子含量比較

注：同組對(duì)比，*P<0.05；組間對(duì)比，△P<0.05

4 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平對(duì)比 觀察組治療后的SOD水平顯著高于對(duì)照組，MAD 、LPO水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表 4。

表4 兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平對(duì)比

注：同組對(duì)比，*P<0.05；組間對(duì)比，△P<0.05

5 兩組不良反應(yīng)比較 治療過程中，觀察組、對(duì)照組患者出現(xiàn)各1例、3例輕微胃部不適，1例、2例頭暈，對(duì)照組還出現(xiàn)1例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.00%、15.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

UC屬于中醫(yī)學(xué)“腸澼”、 “便血”等范疇，病位主要在大腸，與脾胃密切相關(guān)，“濕熱”、“瘀血”是其主要的病理因素[6-7]。臨床普遍從“濕熱”、“瘀血”著手論治，基于此，本文考慮到肺與中焦脾胃既在結(jié)構(gòu)上密切聯(lián)系，構(gòu)成了臟腑表里陰陽的絡(luò)屬關(guān)系，又在病理上相互影響，存在母子相生的關(guān)系，正如《素靈微蘊(yùn)》中所言:“肺與大腸表里同氣，肺氣化精，滋灌大腸，則腸滑便易”，臨床可見患者因肺失宣降，津液輸布障礙，氣滯濕阻，日久化熱，濕熱蘊(yùn)肺，下移腸間，致大腸傳導(dǎo)失司，氣滯血凝，血敗肉腐，壅滯成膿而發(fā)病[8]。故臨證遣方用藥著重從肺論治。荊芥連翹湯源于《萬病回春》中的溫清飲，其加減方中荊芥炭炒用，功善止血、散風(fēng)；連翹性動(dòng)，可升清氣而降濁陰；黃芩、黃連清熱燥濕、瀉火解毒；防風(fēng)祛風(fēng)勝濕；柴胡疏肝行氣，且可升清陽；白芍柔肝緩急、斂陰和營；白芷祛風(fēng)勝濕、升陽止瀉；桔梗辛開苦瀉，宣肺排膿；當(dāng)歸、川芎主活血通絡(luò)止痛；炒黨參、炒白術(shù)、薏苡仁主健脾益氣、燥濕消濁，且防寒涼敗胃；白頭翁主清熱解毒，涼血止痢；血竭散瘀定痛、止血生肌；仙鶴草功在收斂止血、止痢解毒；枳殼主降，與柴胡、桔梗降升并用，發(fā)揮宣肺降氣之功；諸藥合用，藥證相應(yīng)，升降并用，攻補(bǔ)兼施，共奏宣肺理氣、散邪逐風(fēng)、化濕解毒之功，使肺氣宣，氣機(jī)暢,瀉方止。本文研究結(jié)果顯示，荊芥連翹湯加減方內(nèi)服的UC患者腸黏膜屏障功能修復(fù)效果更好，顯著優(yōu)于單純西藥口服治療，且用藥后不良反應(yīng)相對(duì)較低，更加安全可靠。

諸多研究證實(shí)，UC是一種非特異性炎癥疾病，腸道免疫功能紊亂、機(jī)體高炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等均與腸腔黏膜損傷密切相關(guān)[9]，其中免疫調(diào)節(jié)紊亂是UC發(fā)病的中心環(huán)節(jié)[10]；本文研究證實(shí)，UC患者免疫反應(yīng)中會(huì)釋放出TNF-α、IL-8、β-EP等各種導(dǎo)致腸道炎癥反應(yīng)的免疫因子和介質(zhì)，與病情變化密切相關(guān)。TNF-α是體內(nèi)經(jīng)典的炎癥調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮促炎作用，相關(guān)報(bào)道證實(shí)，TNF-α可促進(jìn)血小板活化因子的大量釋放，生成氧自由基，損傷腸道黏膜[11]；IL-8作為炎癥介質(zhì)，可活化、趨化中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)結(jié)腸黏膜的病理損傷,誘發(fā)了UC腸黏膜的炎癥反應(yīng)[12]；β-EP在UC活動(dòng)期患者中的表達(dá)水平能反映出結(jié)腸組織的炎癥反應(yīng)程度、免疫損傷的程度和機(jī)體調(diào)節(jié)免疫的能力[13]；IL-2是參與免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥損傷的重要細(xì)胞因子之一，是機(jī)體炎癥水平的反映，也是較敏感的組織損傷標(biāo)志物[14]；本文觀察組患者治療后免疫調(diào)節(jié)相關(guān)因子TNF-α、IL-8、β-EP含量降低更明顯，IL-2含量升高更明顯，提示荊芥連翹湯加減方更利于糾正UC患者高炎癥反應(yīng)的免疫功能紊亂狀態(tài)，減輕機(jī)體的炎癥損傷，從而促進(jìn)受損腸黏膜組織的修復(fù)。另外，氧化應(yīng)激反應(yīng)過度激活是誘發(fā)UC病理改變的關(guān)鍵，可刺激機(jī)體內(nèi)有害氧自由基分子的合成釋放，導(dǎo)致腸黏膜屏障保護(hù)系統(tǒng)出現(xiàn)損傷[15]。MDA、LPO均為氧自由基在氧化反應(yīng)過程中產(chǎn)生的物質(zhì)，本文中，觀察組患者M(jìn)AD、LPO水平降低更明顯，提示荊芥連翹湯加減方在降低腸黏膜氧化應(yīng)激水平方面具有更好的效果，初步推斷這可能是觀察組起效理想的機(jī)制之一。分析原因與荊芥連翹湯加減方中藥物的藥理作用密切相關(guān)。荊芥炭、防風(fēng)、白芷等風(fēng)藥能興奮迷走神經(jīng)，調(diào)節(jié)腸管蠕動(dòng)、分泌，發(fā)揮抗炎、抗菌、抗氧化等作用[16]；連翹、黃芩、黃連等能抑制TNF-α的產(chǎn)生，有效消除局部炎癥，有助于潰瘍面愈合；當(dāng)歸、川芎等活血藥物能改善血液高凝狀態(tài)，改善受損腸黏膜組織的缺血、缺氧狀態(tài)，促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)；黨參、白術(shù)可通過調(diào)整胃腸功能提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)清除自由基的能力，以減輕機(jī)體氧化應(yīng)激損傷[17]；白頭翁中的有效成分擁有調(diào)節(jié)免疫功能、抗炎、生肌護(hù)膜等作用[18]。動(dòng)物研究證實(shí)，血竭能降低TNF-α及提高IL-10在血清中的表達(dá)水平，改善UC大鼠結(jié)腸病理損害。

綜上所述，荊芥連翹湯加減方從肺論治UC效果理想，能發(fā)揮良好的腸黏膜保護(hù)作用，初步推斷原因可能與糾正機(jī)體的免疫狀態(tài)及降低腸黏膜氧化應(yīng)激水平有關(guān)，為臨床診治炎癥性腸病提供了新思路，應(yīng)用前景良好。