藥物涂層球囊治療冠狀動脈支架內再狹窄的臨床研究

高炬 翟東東 曲濤

冠狀動脈植入支架是目前治療嚴重冠狀動脈病變最有效的治療方法，但隨著支架的植入，冠狀動脈支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發生嚴重影響冠心病患者的治療效果和預后，是近年來心血管領域的研究熱點之一，也是阻礙心血管介入治療進一步發展的最大難題[1，2]。目前用于治療ISR 的方法主要包括普通球囊擴張、再次植入支架和切割球囊等[3，4]。雖然取得了一些成效，但仍沒有找到一種更為理想的治療ISR 的方法，藥物涂層球囊（DCB）的出現帶來了一種新的治療方法。藥物涂層球囊是將特定的藥物結合于球囊表面，利用傳統的球囊和先進的藥物洗脫技術相結合，起到擴張冠狀動脈狹窄段達到管徑增加的作用，同時局部藥物濃集可以抑制血管內皮的增生[5～7]。為此，本研究旨在通過DCB 在支架內再狹窄病變中的應用，探討其有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月～2019年2月在我院住院并行冠狀動脈造影證實支架內再狹窄（＞50%）需要進行治療的68例患者，其中男38例，女30例。DCB治療組35例（共40 處血管病變），CB治療組33例（共38 處血管病變）。患者均為初次支架內再狹窄后需要行冠狀動脈球囊擴張（PTCA）治療者。兩組患者的年齡、性別、家族史、高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病、不穩定型心絞痛、陳舊性心梗等基本臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。從冠脈造影結果看，兩組患者在靶病變血管分布，支架內再狹窄類型方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 術前準備 術前完善血常規、生化、凝血功能等檢查，常規服用拜阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d 1 周以上。DCB組使用的藥物球囊為紫杉醇涂層球囊（SeQuent Please 新普立，德國貝朗醫療提供），CB組使用切割球囊（美國波士頓科學國際有限公司提供）。

1.2.2 操作方法 經右側橈動脈或右側股動脈路入，置入動脈鞘管（6F），術中給予肝素100U/kg，根據手術時間，術中補用。兩組均選用傳統半順應球囊進行預擴張（球囊與血管參考直徑比率為0.8～1.0），預擴張后DCB組選擇藥物球囊，并盡可能快的到達病變部位，擴張壓力為7atm（命名壓），緩慢擴張達到擴張壓力，每5s 遞增1個壓力，在最高壓力下持續60s。CB組選擇切割球囊，擴張壓力為6atm，到達病變部位后以每5s 遞增1個壓力的速度緩慢擴張，在最高壓力下持續60s[8]，如擴張后造影結果不滿意，必要時可重復擴張。

1.2.3 術后處理 根據ACT結果，拔除動脈鞘，壓迫器加壓包扎止血。術后患者繼續規律服用拜阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d。

1.2.4 觀察指標 經QCA 判斷并記錄病變部位、病變長度及基準血管直徑。記錄術前及術后即刻病變血管最小內徑（minimal lumen diameter，MLD）、擴張前后狹窄程度等資料，冠狀動脈造影下成功的標準為殘余狹窄≤30%，無大分支閉塞，嚴重夾層和血管斷裂。術后6個月以專科門診或電話方式進行隨訪。臨床觀察終點為主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心源性死亡、非致死性急性心肌梗死、靶病變血運重建（target lesion revaseularization，TLR）。患者術后6個月復查冠脈造影（CAG），以QCA 判斷并記錄靶病變MLD。

1.3 統計學方法使用SAS 8.0 統計軟件進行統計分析，其中計量資料用±s表示，兩組間的比較采用t檢驗。計數資料用頻數表示，兩組間的比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

兩組手術即刻成功率均為100%，術中均未發生嚴重夾層、穿孔、分支閉塞、急性血栓等并發癥，在治療1例LAD 病變時，選用3.0mm×30mm 藥物涂層球囊，因LAD 近段鈣化、迂曲，球囊未能通過，此后行充分預擴張并換用新3.0mm×30mm 藥物涂層球囊順利通過，手術過程均順利并成功完成。兩組術前、術后即刻血管內徑、擴張前后MLD 及擴張前后狹窄程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。臨床隨訪6個月，兩組患者均未發生死亡、非致死性心肌梗死等事件。兩組CAG 隨訪率比較差異無統計學意義（P＞0.05），血管MLD 比較差異有統計學意義（P＜0.05），在隨訪造影的病例中DCB組有2例行靶血管血運重建，在CB組有5例行靶血管血運重建，兩組TLR 比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 介入治療及隨訪結果

3 討論

隨著社會的進步和人民生活水平的提高，冠心病的發生率不斷升高，已成為當今世界威脅人類健康最重要的心血管疾病之一。經皮冠狀動脈介入治療作為冠心病有效治療手段顯著提高了冠心病患者的預后，雖然從經皮冠狀動脈腔內血管成形術到金屬裸支架，再到現在的藥物洗脫支架，其支架內再狹窄的發生率逐漸下降，但再狹窄仍是冠心病患者介入治療的重要醫學難題。有研究表明藥物洗脫支架時代ISR 發生率仍為5%～10%[9，10]。

目前治療ISR 的手段包括普通球囊擴張，再次植入支架、切割球囊等方法，但治療效果仍不理想，而目前PCI術后支架再狹窄的發生機制可能與血管新生內膜過度增生和血管平滑肌細胞增殖與遷移最終導致了血管壁的重塑有關[11～15]。李瓊等[16]研究認為支架的植入會引起血管內皮功能的改變、血管內皮層剝脫、血小板聚集、炎癥反應、平滑肌細胞增殖遷移等一系列的病理反應，造成支架內再狹窄。而藥物涂層球囊可阻斷細胞增生早期啟動因子，抑制細胞骨架生成，阻斷有絲分裂，有效抑制細胞快速增殖，還可抑制平滑肌細胞遷移和表型改變，抑制內膜增生性炎癥反應[17～21]。藥物涂層球囊的問世似乎為治療ISR 帶來了新的、有效的手段。國外有研究顯示，DCB 在治療DES 支架內再狹窄時，9個月時血管再狹窄率不低于DES 組，均顯著高于普通球囊組[22～25]。

本研究結果顯示，DCB組在治療ISR 病變時未發生嚴重夾層、穿孔、分支閉塞、急性血栓等并發癥，這體現了DCB 應用于ISR 病變的安全性，而兩組術后即刻效果相似，但隨訪復查造影發現，DCB組治療ISR 遠期效果優于切割球囊擴張治療組，提示DCB 有更好的長期血管最小面積獲得、有減少晚期血管丟失的趨勢，是治療ISR 有效的方法。但是藥物涂層球囊是一次性裝置，在應用之前需充分評價冠脈病變特點，盡量減少在重度鈣化、扭曲、成角病變中的應用，同時對靶病變需進行充分的預擴張，只有很好的預擴張，才能保證藥物球囊順利通過病變，長時間的不能擴張會影響局部的藥物濃度甚至報廢，在選用藥物球囊大小時冠脈與球囊為1∶1 較為合適，而長度需確保藥物球囊覆蓋預處理部位長度并超出邊緣2～3mm，同時均應遵循“低壓擴張、慢起慢放”的原則，到達目標壓力后應維持60s 左右。

綜上所述，藥物涂層球囊為治療支架內再狹窄病變提供了新的安全、有效的手段，由于本研究中病例較少，且隨訪時間較短，試驗結果具有一定的局限性，有關藥物涂層球囊治療冠狀動脈支架內再狹窄有必要進一步探討。