低分子肝素聯合乙酰半胱氨酸治療特發性間質性肺炎的療效分析

蔡 燕, 宋林峰， 王 璐

(遼寧省丹東市第一醫院呼吸科, 遼寧 丹東 118000)

特發性間質性肺炎(Idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是一種慢性進展性疾病，以肺泡結構紊亂、彌漫性肺泡單位炎癥、間質纖維化等為主要病理特征，可進展為肺功能不全、心力衰竭，極大危害患者生命健康。多年來IIP的發病機制不明確，治療乏策，按照傳統認識，給予免疫抑制劑、糖皮質激素治療難以取得滿意效果，成為困擾患者與醫務人員的棘手問題[1]。近年來研究發現，氧化-抗氧化失衡、肺組織損傷部位異常修復的凝血反應在IIP病程中起到重要作用，給IIP的治療帶來新的曙光[2,3]。乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine，AC)具有較強的黏痰溶解、抗氧化作用，以往動物學研究顯示，其可抑制IIP肺纖維化[4]。低分子肝素具有抗凝作用，動物學研究證實，其可抑制實驗性小鼠肝纖維化[5]。但目前關于AC聯合低分子肝素治療IIP的效果尚存在爭議。鑒于此本研究選取62例IIP患者，從肺功能變化等角度，全面、前瞻性、隨機對照探討低分子肝素聯合NAC的應用價值，為臨床治療IIP提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象:選取2016年1月至2019年2月我院收治的62例IIP患者，隨機數字表簡單隨機化法分為兩組進行前瞻性研究，各31例。納入標準：①均符合IIP診斷標準；②入組前4周無相關治療史；③自愿簽署知情同意書；④無其他系統急慢性感染類疾病。排除標準：①存在相關藥物過敏史者；②治療依從性較差者；③肝腎等臟器功能嚴重異常者；④合并惡性腫瘤者。

1.2方 法

1.2.1對照組:給予綜合治療。潑尼松(黑龍江福和制藥集團股份有限公司，國藥準字H23020385)口服，初始劑量0.5mg·kg-1·d-1，1次/d，第2個月0.4mg·kg-1·d-1，第3個月0.3mg·kg-1·d-1，第4、5、6個月逐漸減量至每天0.1mg·kg-1·d-1，維持治療；環磷酰胺片(通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022673)口服，初始25mg/次，1次/d，之后每周增加25mg，最大量150mg/d，每治療2周休息2周。

1.2.2觀察組:在對照組基礎上加用低分子肝素聯合乙酰半胱氨酸。低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060190)霧化吸入，25mg/次，1次/d；乙酰半胱氨酸(海南贊邦制藥有限公司，國藥準字H20080326)600mg/次，3次/d，口服。兩組均治療6個月。

1.2.3療效評定:根據治療前后臨床-影像-生理(CRP)評分[6]變化評估療效，CRP臨床評分包括咳嗽、Velcro啰音、呼吸困難程度、紫紺、咳痰、呼吸頻率、胸痛、杵狀指等，最高50分；CRP影像評分包括常規后前位胸片肺實質浸潤范圍和程度、蜂窩肺、肺動脈高壓的影像學表現，最高20分；CRP生理評分包括肺總量(TLC)、單位肺泡容積的一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLco/VA% pred)等指標，最高30分。治療后較治療前降低>70%、20%～70%、<20%分別為顯效、有效、較差，總有效取顯效、有效之和。

1.3觀察指標:①比較兩組總有效率。②比較兩組治療前后肺功能指標[最大自主通氣量(MVV)、TLC、用力肺活量(FVC)、DLco/VA% pred]：由我院肺功能室統一測定。③比較兩組治療前后血氣指標：動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)，采集血標本，進行血氣分析獲得。④比較兩組治療前后血清轉化生長因子-β1(TGF-β1)、涎液化糖鏈蛋白6(KL-6)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)水平：分別采用上海晶抗生物工程有限公司酶聯免疫吸附法試劑盒、FUJIREBIO INC公司化學發光試劑盒、北京方程佰金科技有限公司酶聯免疫吸附法試劑盒檢測。⑤分析治療前血清TGF-β1、KL-6、PPARγ與治療前CRP評分的相關性。⑥比較兩組不良反應。

2 結 果

2.1一般資料:兩組性別、年齡、病程、吸煙、飲酒、杵狀指、Velcro啰音、網格狀影、咳嗽等資料均衡可比(P>0.05)，見表1。

表1 比較兩組一般資料n(%)

2.2療效:兩組治療后CRP評分均較治療前降低，且觀察組治療后CRP評分降低幅度大于對照組(P<0.05)；觀察組總有效率(83.87%)高于對照組(61.29%)(P<0.05),見表2、3。

表2 兩組CRP評分比較

表3 兩組療效比較n(%)

2.3肺功能:觀察組治療后MVV、TLC、FVC、DLco/VA% pred增加幅度高于對照組(P<0.05),見表4、表5。

表4 兩組肺功能比較

表5 兩組肺功能比較

2.4血氣指標:觀察組治療后PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組(P<0.05),見圖1。

2.5血清TGF-β1、KL-6、PPARγ:觀察組治療后血清TGF-β1、KL-6降低幅度大于對照組，PPARγ升高幅度高于對照組(P<0.05),見表6。

表6 兩組血清TGF-β1 KL-6 PPARγ比較

圖1 兩組PaO2、PaCO2比較

2.6分析治療前血清TGF-β1、KL-6、PPARγ與治療前CRP評分的相關性:治療前血清TGF-β1、KL-6與治療前CRP評分呈正相關，治療前血清PPARγ與治療前CRP評分呈負相關(P<0.05),見圖2、表7。

圖2 治療前血清TGF-β1、KL-6、PPARγ與治療前CRP評分的相關性

表7 相關性參數

2.7不良反應:對照組1例胃腸道反應，觀察組1例胃腸道反應，1例面色潮紅。不良反應發生率(3.23%、6.45%)組間比較，差異無統計學意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討 論

除外肺移植，IIP尚無特效療法，成為世界范圍內主要的公共衛生問題。本研究結果顯示，觀察組治療后CRP評分、PaCO2低于對照組，總有效率、MVV、TLC、FVC、DLco/VA% pred、PaO2高于對照組(P<0.05)，提示低分子肝素聯合AC治療IIP，可改善患者臨床癥狀體征、血氣指標，提高肺功能，療效顯著。

目前普遍認同，肺纖維化在IIP病情進展中扮演重要角色。IIP在損傷修復的早期階段表現為損傷部位血管通透性的增加，由外滲的凝血物質引起的受損部位凝血反應為炎癥細胞、成纖維細胞的遷移和血管的新生提供了一個作用場所[7]。凝血反應中血栓前狀態的持續存在對IIP患者的預后有不利影響，凝血物質可能通過誘導TGF-β和其他致纖維化因子的表達，促進IIP肺組織的纖維化進展[8]。低分子肝素是一種抗凝劑，具有抗凝血、抗血栓等作用。本研究對低分子肝素給藥方法進行改進，采用霧化吸入的方式，可使藥物直達病灶，提高肺部藥物濃度，增強其抗炎、抗肺纖維化的作用，且在治療過程中無出血事件的發生，提高了用藥的安全性。

Paliogiannis P等[7]進行的一項薈萃分析顯示，活性氧可通過受體調控的外在通路或線粒體調控的內在通路促使肺泡上皮細胞凋亡，因此氧化應激可加重肺纖維程度。AC有抗氧化和清除自由基的作用，并能提高肺組織中谷胱甘肽含量，保護含巰基和蛋白免受氧化損傷。Guo J等[8]進行的一項隨機試驗發現，AC可改善IIP患者的呼吸困難等癥狀、肺功能、血氣指標。一項Meta分析顯示，AC能夠延緩患者的肺功能下降速度，且安全性較好[9]。均支持本研究結論。且Oldham JM等[10]納入了293例IIP患者進行多變量Cox回歸分析，發現在校正性別、年齡、免疫抑制劑暴露、抗纖維化暴露等因素后，AC與患者無移植生存期顯著相關，提示AC還有助于延長患者生存期。

TGF-β1是目前已知的最強致纖維化因子，可誘導肺泡上皮細胞外基質的沉積與肺組織的反復破壞、修復，促進膠原蛋白的表達，并在肺組織中大量沉積。安方玉等[11]指出，TGF-β1在肺纖維化大鼠模型中表達明顯高于正常大鼠，而采取藥物抑制TGF-β1的表達，發現肺成纖維細胞增殖與膠原蛋白合成受阻，表明TGF-β1可促進肺纖維化。PPARγ是一種核激素受體，可調節細胞分化和脂質代謝等。Mahmoud AM等[12]采用PPAR-γ激動劑，抑制增生性瘢痕成纖維細胞中TGF-β1信號通路下游Smad3的表達，發現膠原蛋白的合成明顯減少，提示PPARγ可抑制纖維化進程。KL-6系黏蛋白Ⅰ類糖蛋白，主要由增殖、再生的或受損的Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌，故可作為肺泡上皮細胞破壞和再生的判斷指標。Bennett D等[13]報道顯示，IIP患者血清與支氣管肺泡灌洗中KL-6呈高表達，可影響肺泡復張，限制肺泡的通氣和換氣功能，加重肺損傷，并是一種肺成纖維細胞潛在的促增殖和抗凋亡物質。但目前關于低分子肝素聯合AC對TGF-β1、KL-6、PPARγ影響的報道較少，本研究創新性探討發現，低分子肝素聯合AC可降低TGF-β1、KL-6表達，上調PPARγ表達，這可能是兩種藥物抑制肺纖維化、改善患者病情的一個作用機制。同時本研究還發現，治療前血清TGF-β1、KL-6與治療前CRP評分呈正相關，治療前血清PPARγ與治療前CRP評分呈負相關，表明治療前檢測血清TGF-β1、KL-6、PPARγ水平，可評估患者病情嚴重程度，為臨床決策提供參考。

綜上所述，低分子肝素聯合AC治療IIP，可抑制肺纖維化進程，改善患者臨床癥狀體征、血氣指標，提高肺功能，療效顯著，其機制可能與上調PPARγ、下調TGF-β1與KL-6有關。