復方斑蝥膠囊聯合mFOLFOX6化療方案對胃癌術后患者的臨床研究

翟宏芳 劉愛娟 陳明達 劉麗麗 李青科 張超

[摘要] 目的 探討復方斑蝥膠囊聯合mFOLFOX6化療方案（奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）對胃癌術后患者療效及免疫功能的影響。 方法 選取2017年2月～2019年5月河北省唐山市人民醫院收治的胃癌術后患者118例，根據亂數表法將患者分為研究組和對照組，每組各59例。對照組予以mFOLFOX6化療方案治療，研究組在對照組基礎上聯合復方斑蝥膠囊治療，均治療8個療程。比較兩組臨床療效、血清腫瘤標志物及免疫功能情況，記錄兩組治療期間不良反應狀況。 結果 治療8個療程后，研究組的總有效率高于對照組（P < 0.05）。兩組血清癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原199水平均下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）。兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均下降，但研究組高于對照組（P < 0.05）。兩組患者治療期間不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 胃癌術后患者經復方斑蝥膠囊聯合mFOLFOX6化療方案治療后，療效確切，可有效阻止疾病進展，減輕免疫抑制，且用藥安全性較好，具有一定的臨床應用價值。

[關鍵詞] 復方斑蝥膠囊;mFOLFOX6化療;胃癌;療效;免疫功能

[中圖分類號] R735.34? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（b）-0106-04

Clinical study of Compound Cantharis Capsules combined with mFOLFOX6 chemotherapy in postoperative patients with gastric cancer

ZHAI Hongfang1? ?LIU Aijuan2? ?CHEN Mingda1? ?LIU Lili1? ?LI Qingke3? ?ZHANG Chao1

1.Department of Radiochemistry， Tangshan People′s Hospital， Hebei Province， Tangshan? ?063000， China; 2.Department of Medical， Tangshan People′s Hospital， Hebei Province， Tangshan? ?063000， China; 3.Department of Gastroenterology， Tangshan People′s Hospital， Hebei Province， Tangshan? ?063000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Compound Cantharidin Capsules combined with mFOLFOX6 chemotherapy （Oxaliplatin， 5-Fluorouracil， Calcium folinate） on the curative effect and immune function of patients with gastric cancer after operation. Methods A total of 118 patients with gastric cancer after operation in Tangshan People′s Hospital were selected from February 2017 to May 2019， and they were divided into the study group and the control group according to the random number table， with 59 cases in each group. The control group was treated with mFOLFOX6 chemotherapy， and the study group was treated with Compound Cantharidin Capsules on the basis of the control group. All patients received 8 courses of treatment. The clinical efficacy， serum tumor markers and immune function of the two groups were compared， and the adverse reactions during the treatment were recorded. Results The total effective rate of the study group after 8 courses of treatment was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. The levels of serum carcino-embryonic antigen， carbohydrate antigen 125 and carbohydrate antigen 199 decreased after 8 courses of treatment in the two groups， and the levels in the study group were lower than those in the control group （P < 0.05）. The levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the two groups decreased， but those in the study group were higher than those in the control group （P < 0.05）. There was no difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Compound Cantharidin Capsules combined with mFOLFOX6 chemotherapy has definite curative effect on patients with gastric cancer after operation. It can effectively prevent disease progression and alleviate immune suppression， and has good safety of medication. It has certain clinical application value.

[Key words] Compound Cantharidin Capsules; mFOLFOX6 chemotherapy; Gastric cancer; Curative effect; Immune function

胃癌是一種發病率、病死率均較高的消化道惡性腫瘤疾病，近年來，由于我國居民生活水平的改善，飲食結構、生活習慣的變化，導致胃癌的發病率居高不下，且趨于年輕化趨勢[1]。由于胃癌患者早期癥狀如腹痛、腹脹、噯氣不典型，多數患者入院確診時已至癌癥晚期，生存質量相對較低[2]。目前胃癌的治療方法仍以手術切除為主，雖可在一定程度上緩解疾病進展，但臨床研究顯示[3-4]，胃癌術后約有50%的患者可出現復發轉移，5年生存率不高。因此，臨床多主張術后采用化療進行輔助干預，mFOLFOX6化療為奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣的聯合化療方案，已成為當前消化系統腫瘤的輔助性和姑息性化療的首選方案，但由于化療藥物具有較大的個體差異，且對腫瘤細胞沒有高度的選擇性，在化療的同時不可避免地損害人體正常細胞，降低患者免疫功能[5]。近年來，中醫藥綜合治療取得了較大進展，復方斑蝥膠囊作為抗腫瘤中成藥制劑，具有提高機體免疫力、抑制血管生成的作用[6]。本研究對河北省唐山市人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的部分胃癌術后患者給予復方斑蝥膠囊聯合mFOLFOX6化療方案，療效確切，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月～2019年5月我院收治的胃癌術后患者118例。納入標準：①診斷標準參考《胃癌規范化診療指南》[7]，并經B超、胃鏡活檢、CT及病理學檢查確診;②行胃癌切除術者;③初診患者;④患者及其家屬知情本研究且簽署知情同意書;⑤預計生存期≥3 個月，卡氏功能狀況評分（KPS）>60分;⑥耐受化療方案者。排除標準：①合并嚴重感染、免疫性、內分泌疾病者;②合并嚴重造血系統疾病者;③伴有精神疾患，無法正常交流者;④既往有上腹部手術史、化療史者。本研究經我院醫學倫理學委員會批準。根據亂數表法將患者分為研究組（n = 59）、對照組（n = 59），其中研究組男30例，女29例;平均年齡（44.12±6.21）歲;KPS評分為（76.35±6.71）分;腫瘤平均直徑（4.25±0.44）cm;低分化23例，中分化21例，高分化15例;對照組男31例，女28例;平均年齡（43.94±6.39）歲;KPS評分為（76.29±5.28）分;腫瘤平均直徑（4.18±0.37）cm;低分化25例，中分化20例，高分化14例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者入院后行常規檢查，擇期行胃癌切除術，隨后給予mFOLFOX6化療方案治療，具體如下：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：50 mg，生產批號：20160127）85 mg/m2，靜脈滴注，d1;5-氟尿嘧啶（沈陽藥大雷允上藥業有限責任公司，規格：10 mL：0.25 g，生產批號：20161025）400 mg/m2，靜脈滴注，d1;隨后以5-氟尿嘧啶持續靜注46 h。化療期間常規應用保胃、止吐藥物。研究組在對照組的基礎上聯合復方斑蝥膠囊（陜西方舟制藥有限公司，規格：每粒裝0.25 g，生產批號：20161227）治療，3粒/次，2次/d，連續服用至化療結束。兩組均以每14天為1個療程。兩組均治療8個療程。

1.3 觀察指標及檢測方法

①抽取患者6 mL空腹肘靜脈血，抽取時間：治療前、治療8個療程后清晨，經離心半徑8 cm，3500 r/min離心12 min，分離血清，置于-20℃的冰箱中保存待檢。采用流式細胞儀及其配套試劑（型號：Fascalibur，美國BD公司生產）分析兩組患者T淋巴細胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+比例，同時計算CD4+/CD8+。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、CA199水平，嚴格遵守試劑盒（深圳晶美生物工程有限公司，生產批號：20161114、20161 008）說明書進行操作。②記錄兩組不良反應情況。③記錄兩組臨床療效。

1.4 療效判定標準

腫瘤擴大或者發現新病灶（疾病進展）;腫瘤直徑縮小<40%或無變化（疾病穩定）;40%≤腫瘤直徑縮小≤70%，且持續時間超過1個月以上（部分緩解）;腫瘤直徑縮小>70%，且持續時間超過1個月以上（完全緩解）[8];總有效=部分緩解+完全緩解。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療8個療程后，研究組的總有效率高于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組血清腫瘤標志物比較

兩組治療后血清CEA、CA125、CA199水平均下降，且研究組低于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組免疫功能指標比較

治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均下降，但研究組高于對照組（P < 0.05），兩組治療前后及組內CD8+比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較

對照組出現3例惡心嘔吐、4例神經毒性、2例白細胞減少、2例骨髓抑制、1例肝功能異常，不良反應發生率為20.34%（12/59），研究組出現4例惡心嘔吐、3例神經毒性、3例白細胞減少、3例骨髓抑制、2例肝功能異常，不良反應發生率為25.42%（15/59），兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

胃癌不論是處于早期亦或是進展期，均伴有發生遠處轉移的風險。目前胃癌治療方法主要為手術切除治療，可取得較好的控制效果，但仍可能在術后數年內復發[9-11]。對于復發、局部晚期或轉移性的胃癌，化療、靶向治療以及免疫治療均是可供選擇的治療手段，鑒于我國多數患者受經濟水平限制，化療仍是我國胃癌患者的首選治療方式[12-13]。化療是一種臨床應用抗腫瘤藥物殺滅殘余腫瘤細胞，并抑制腫瘤細胞增殖的一種治療方式[14-16]。既往研究結果顯示[17-18]，晚期胃癌患者由于癌細胞擴散，其預計生存期基本不超過3個月。但當患者經化療治療后，其預計臨床生存期可大幅度提高。mFOLFOX6化療方案是近年來消化系統腫瘤患者的常用方案，其療效確切、不良反應發生率低。但仍有部分患者化療以后免疫受到抑制，依從性較差。近年來，中醫在腫瘤疾病的治療中取得了較大進展，中醫認為胃癌屬于“反胃”“痞滿”“胃脘痛”范疇，患者寒邪纏綿，日久則化毒，同時氣血不滯不虛，所致瘀毒蘊結，癌毒、血瘀互結于胃，脾胃失養，最終發為本病[19]。而化療及手術治療后，患者正氣虧損、邪毒瘀滯，故臨床適當選擇中藥制劑可提高患者依從性。復方斑蝥膠囊是臨床廣泛認可的高效扶正抗癌制劑，主要由斑蝥、人參、半枝蓮、熊膽粉、刺五加等中藥制成，具有攻毒蝕瘡、破血消瘀的主要功效[20]。

本研究結果顯示，復方斑蝥膠囊聯合mFOLFOX6化療者的臨床療效更佳，可進一步提高治療效果。分析其原因，mFOLFOX6化療方案中的奧沙利鉑通過產生水化衍生物作用于DNA，抑制DNA的合成，產生抗腫瘤活性和細胞毒作用[21]。5-氟尿嘧啶干擾DNA的合成機制主要是在細胞內轉化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸所致[22]。亞葉酸鈣與5-氟尿嘧啶合用，可提高5-氟尿嘧啶的療效，減少其藥物毒性[23]。聯合復方斑蝥膠囊中的人參大補元氣、補脾益肺;斑蝥破血逐瘀、散結消癥;熊膽粉清熱、平肝、明目;半枝蓮活血化瘀、消腫止痛;刺五加補肝腎、強筋骨，諸藥合用，共奏破血逐瘀、散結消癥之效。近年來，隨著人們對胃癌的深入分析，越來越多的結果顯示腫瘤的發生、發展與機體的免疫狀態密切及多項血清學指標息息相關[24]。CA125、CA199為高度特異性的消化道腫瘤相關抗原，CEA則在多種惡性腫瘤組織中均有表達，三者在腫瘤患者中均呈高水平表達。另一方面，T淋巴細胞亞群在機體的免疫功能中發揮重要作用，CD4+/CD8+比例變化可作為胃癌化療及手術治療效果的重要評估依據。本研究中研究組治療后免疫抑制程度輕，血清腫瘤指標水平改善顯著，再一次顯示了復方斑蝥膠囊聯合mFOLFOX6化療方案治療的有效性。現代藥理研究顯示[25]，人參皂苷、刺五加皂莢均可增強T淋巴細胞活性，提高機體免疫力而發揮良好的抗腫瘤效果;斑蝥中的去甲斑蝥素可抑制癌細胞DNA合成，進而誘導癌細胞凋亡。兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P > 0.05），可見復方斑蝥膠囊聯合mFOLFOX6化療方案用藥安全性較好。此外，本研究尚存在樣本量偏小、因時間限制未能觀察患者遠期預后等不足，后續將進行進一步的深入研究。

綜上所述，胃癌術后患者經復方斑蝥膠囊聯合mFOLFOX6化療方案治療后，療效確切，可有效阻止疾病進展，減輕免疫抑制，且用藥安全性較好，具有一定的臨床應用價值。

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（收稿日期：2019-10-30? 本文編輯：封? ?華）