內鏡下射頻消融術聯合藥物治療藏區巴雷特食管患者的臨床研究

潘雯 劉超 任濤 李曉萍 高薇娜 梁翠婷 劉秋梅

巴雷特食管（Barrett's esophagus，BE）為食管腺癌的癌前病變之一，80.0%的食管腺癌來源于BE［1］。中國BE患病率為1%～3.8%。高原藏區患者因飲食習慣、飲酒、肥胖、久居高原等因素，使得藏族BE的發病率顯著高于內地城市的平均水平［2］。內鏡下射頻消融術（endoscopic radio frequency ablation，ERFA）是目前應用最廣泛的治療BE伴異型增生的方法［3］。本研究通過比較單用藥物及其與ERFA聯合藥物對治療藏區BE患者的臨床療效評估，旨為藏區BE患者找到一種更安全有效的治療方法。

資料與方法

一、一般資料

選取2017年1月至2018年6月就診于西藏自治區人民政府駐成都辦事處醫院消化內科的患者160例。其中，男性84例，女性76例，年齡24～78歲（50.6±12.2）歲。經胃鏡、病檢證實為BE，充分告知患者單獨藥物治療及其與ERFA聯合治療的優缺點和潛在風險，患者及家屬自行選擇治療方案。本研究通過西藏自治區人民政府駐成都辦事處醫院倫理委員會批準［倫審號為（2017）科研第35號］。全部患者或其委托代理人均簽署知情同意書。

二、納入與排除標準

1.納入標準：（1）18歲≤年齡＜80歲；（2）胃鏡、病檢證實為BE；（3）無精神障礙、語言障礙、聽力障礙等影響研究進程者。

2.排除標準：（1）年齡＜18歲，≥80歲；（2）排除身體狀況差，不能耐受麻醉和手術，如嚴重的心肺疾病、凝血功能障礙、肝腎功能不全等；（3）已確診有胃腸道及其他臟器惡性腫瘤。

三、研究分組

研究患者分為藥物治療組和ERFA聯合治療組。藥物治療組采用藥物治療1個月，藥物包括質子泵抑制劑及粘膜保護劑，術后1年復查胃鏡、病檢。ERFA聯合治療組是采用藥物治療組的藥物聯合ERFA治療，術后3個月進行第二次ERFA聯合藥物治療，術后1年復查胃鏡、病檢。除治療方法不同外，其余治療手段均為相同的常規處理。

四、設備及儀器

本研究使用的設備及儀器包括OLYMPUS GIFHQ290（日本OLYMPUS公司）、GIF-Q260胃鏡（日本OLYMPUS公司）、Barrx?90/60射頻消融系統（美國BARRX Medical公司）。

五、內鏡診斷及治療

所用內鏡操作均在靜脈麻醉下進行。常規胃鏡檢查，窄帶成像內鏡（narrow band imaging，NBI）及1.5%白醋染色確定治療區域后，退出胃鏡。將Barrx?90/60射頻消融電極安裝在內鏡前端，再次進鏡，內鏡直視下將電極片置于治療區域進行灼燒（能量密度設定為12 J/cm，功率為300 W），灼燒后病變表面凝固壞死，粘膜呈黃白色改變，利用電極片鏟除表面凝固壞死的粘膜，再對同一病灶進行第2～3次射頻消融術治療。并記錄內鏡下分型、術中出血量、操作時間等。

六、組織病理學

所有標本均經過取材、固定、脫水、浸蠟、包埋、切片、貼片、染色和封片標準處理，然后由指定的2名病理學醫生各自獨立讀片，任何讀片結果的分歧將由病理學專家進行非盲共識評價，均以最重病理結果作為結果。

七、術后處理及并發癥觀察

1.術后處理：術后禁食24 h，給予持續靜滴質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）及鎮痛、補液等對癥治療，24 h后據個體情況由低溫流質飲食逐漸過渡為軟食，留院觀察3～5 d后如無嚴重并發癥可安排出院，出院后半月給予PPI強化治療及黏膜保護劑，再繼續給予PPI常規劑量及黏膜保護劑治療半個月。每位受試者研究期限為12個月（截止日期至2019年6月）。

2.并發癥觀察：記錄近期及遠期不良事件，ERFA術后患者不同程度出現一過性不良事件，如咽痛、發熱、反酸、燒心、噯氣、惡心、腹脹、腹痛等。并發癥包括出血、穿孔、狹窄等。

八、臨床療效評定

（一）胃食管反流病評定

BE患者中可能無任何臨床癥狀，部分患者可有胃食管反流癥狀，利用胃食管反流病問卷（GerdQ），對患者癥狀頻率及程度進行評分（見表1）。8分為臨界分值，總分≥8分，即提示胃食管反流病診斷。

（二）內鏡表現評定

BE內鏡下的典型表現為齒狀線消失或上移，食管下端粉紅色的光滑鱗狀上皮中見有桔紅、紫紅或天鵝絨樣紅色柱狀上皮黏膜區，可有充血水腫、糜爛、增生等表現。治療后病變完全消失，視為治愈；病變縮小為原來的1/2以上，為有效；病變縮小少于原來的1/2或病變部位增多，活檢與治療前相比無改觀，為無效。總有效率為治愈率與有效率之和。

（三）病理學改變

據病理學標準，評定較前有無改善，若無腸化、杯狀細胞等表現，即活檢病變消失，逆轉為復層鱗狀上皮，視為治愈；活檢為柱狀上皮、鱗狀上皮或者柱狀上皮和鱗狀上皮復合型，為有效；若活檢與治療前相比無改觀，為無效。總有效率為治愈率與有效率之和。

九、統計學分析

采用SPSS17.0統計學軟件進行數據處理。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，胃食管反流病評分等計量資料采用t檢驗、治療后內鏡及病理評價有效率等計數資料均采用卡方檢驗等統計學分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

結 果

一、本研究的患者情況

本次研究共納入了160例患者，每組各80例。兩組患者在人口學信息、癥狀、形態分型及長度分型方面差異無統計學意義，一致性好較好，具有可比性（P＞0.05，見表2）。患者隨訪時間為1年，隨訪過程中藥物治療組及ERFA聯合治組分別有2例、3例患者失訪。

二、臨床癥狀評分

據胃食管反流病問卷，藥物治療組、ERFA聯合治療組術前、術后3個月及術后1年分別進行評分，兩組均顯示術后（3個月及1年）評分均顯著低于術前，但藥物治療組與ERFA聯合治療組之間，術后3個月與術后1年之間，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

表1 胃食管反流病問卷（GerdQ）

表2 兩組患者的一般情況

表3 術前、術后臨床癥狀評分的比較

三、兩組內鏡下的表現情況

術后3個月藥物治療組內鏡下治愈4例，有效11例，總有效率18%；ERFA聯合治療組內鏡下治愈45例，有效32例，總有效率96%；術后1年復查，藥物治療組治愈及有效分別為2例和9例，總有效率14.1%；ERFA聯合治療組治愈及有效分別48例和25例，總有效率94.8%。胃鏡下表現的改變藥物治療組、ERFA聯合治療組代表病例內鏡表現。見圖1和圖2。內鏡有效性提示藥物治療組顯著高于ERFA聯合治療組（P＜0.05，見表4）。

圖1 藥物治療組內鏡下時治療前與治療后食管表現1A示齒狀線上移，可見舌狀紅色柱狀上皮黏膜；1B示齒狀線上移，仍可見舌狀紅色柱狀上皮黏膜

表4 兩組內鏡有效性的評估

四、病理學改變

圖2 ERFA聯合治療組內鏡下術前、術中及術后食管表現2A示術前齒狀線上移，可見舌狀紅色柱狀上皮黏膜；2B示術中針對病變區域進行內鏡RFA治療；2C示術后3個月復查病變縮小為原來的1/2以上，內鏡下達到有效，再次給予內鏡下RFA聯合藥物治療；2D示僅表現為條索狀充血痕等炎癥表現，巴雷特上皮幾乎完全消失，內鏡下達到治愈

術后3個月復查病理活檢，藥物治療組治愈1例，有效5例，總有效率7.5%；ERFA聯合治療組病理活檢治愈43例，有效32例，總有效率93.8%；術后1年復查病檢，藥物治療組治愈及有效分別0例和4例，總有效率5.1%，ERFA聯合治療組治愈及有效分別39例和31例，總有效率90.9%。ERFA聯合治療組病理活檢及病理有效性顯示藥物治療組顯著高于ERFA聯合治療組（P＜0.05）。見圖3和表5。

五、其他觀察指標

入選的160例患者中，按形態分型，舌型BE居多，共121例（占76%），全周型26人（占16%）、島型13人（占8%）；按長度分型，長節段巴雷特食管（long segment of Barrett's esophagus,LSBE）占絕大多數，共154人（占96%），短節段巴雷特食管（short segment of Barrett's esophagus，SSBE）僅6人（占4%），與各國文獻指南統計數據類似。

表5 兩組病理有效性的比較

ERFA聯合治療組術后3個月復查，總有效率93.8%，5例無效，包括1例全周型、4例舌型，其中LSBE 2例、SSBE 1例；術后1年復查，失訪3例，總有效率90.9%，7例無效，包括2例全周型、5例舌型，其中LSBE 2例、SSBE 1例。無論術后3個月還是1年，島型均治愈。見表6。

圖3 ERFA聯合治療組治療前后病理檢查3A示術前病理活檢查見杯狀細胞，提示BE；3B示術后1年病理活檢提示鱗柱交界粘膜，可見粘膜輕度慢性炎，未見粘膜上皮杯狀細胞化生（HE染色10×40）

ERFA治療BE操作時間短、術中出血量少、住院時間短，具體時間視病變大小、類型而定。見表7。

表6 ERFA術后復查各類型無效例數與內鏡有效率

表7 各類型BE操作時間、出血量、住院時比較

六、兩組治療方法的不良反應與并發癥情況

藥物治療組未出現特殊不良反應與并發癥；ERFA聯合治療組術后不同程度出現一過性胸痛、燒心、反酸、咽痛、腹脹、惡心、嘔吐、發熱等不適，術后給予靜脈泵入質子泵抑制劑等治療24 h后基本可緩解，持續2～3 d，一般不超過7 d。兩組無一例出現出血、穿孔、狹窄、誤吸、肺炎等并發癥；無死亡和對生命有危險并能夠導致人體永久或顯著的傷殘、對器官功能產生永久損傷、導致住院或住院時間延長得嚴重不良事件發生。

討 論

食管癌為世界上6種最常見癌癥死亡原因之一，西方以食管腺癌為主，我國90%為鱗狀細胞癌，還有一部分為腺癌、腺鱗癌和小細胞癌［4］。近年來，隨著我國生活水平的不斷提高，肥胖、反流性食管炎人群大量增加，導致食管腺癌發病率不斷上升，其中80.0%的食管腺癌來源于BE［1］。

一、BE的流行病學

BE是指食管下段單層柱狀上皮取代復層鱗狀上皮的一種病理現象，可伴腸化或不伴腸化，屬于食管腺癌的癌前病變［5］。巴雷特上皮是慢性損傷造成的腸上皮化生，發生腺癌的幾率為0～14.8%，比正常情況高30～125倍［6］。BE在歐美發病率較高，近年來亞洲國家也呈明顯的上升趨勢，是目前已知導致食管腺癌的最危險因素之一［7］。高原藏區患者BE發病率高于內地患者［2］。可能為久居高海拔低氧地區、飲食習慣、飲酒等因素所致。隨著高原藏區生活水平的提高，藏區患者對健康及生活質量的追求亦隨之增高。部分有臨床表現的BE患者，想要通過更積極安全的方式改善生活質量。同時，對于食管腺癌的癌前病變，藏區患者逐步認識并開始重視BE。雖然定期隨訪可以實現對食管早癌的早診早治，但也增加了患者的心理負擔及醫療成本。因此，迫切需要在癌前疾病階段（如BE伴或不伴上皮內瘤變），便進行干預治療。

二、BE的治療方式

對BE的治療主要包括藥物治療、內鏡治療和外科治療。藥物治療主要用以緩解癥狀、治療食管炎。同樣，雖有研究顯示，腹腔鏡胃底折疊術治療BE，90.0%的患者無不典型增生和腺癌的發展，且創傷小、不良反應少［8］；亦有研究報道BE手術治療創傷小，但術中有3.0%～5.0%的死亡率，術后有高達40.0%～50.0%的復發及永久喪失食管功能的幾率［9］。因此，BE的內鏡下根除治療就顯得尤為重要［10］。內鏡下治療較藥物治療療效確切，較外科手術治療創傷小、術后并發癥少，且可以保存食管的功能。內鏡治療包括光動力療法、射頻消融術、冷凍療法、內鏡下黏膜切除術、內鏡粘膜下剝離術等。Nicholas等［11］指出，內鏡下根除治療的治療終點以徹底根除腸化生優于徹底根除異型增生，但需根據患者的所有臨床特點做決定。目前，國內外關于BE治療指南中均支持使用射頻消融療法。美國胃腸病學會最新指南指出，對于伴異型增生的BE，推薦使用ERFA，對于不伴有異型增生的BE，建議給予ERFA［12］。

三、ERFA的發展

射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）是一種通過熱效應導致黏膜病變凝固、壞死的簡便、安全、有效的治療方式［3］。目前，ERFA主要是內鏡結合HALO消融系統，后者包括用于環周消融的HALO360系統和用于局灶消融的HALO60/90系統。ERFA是以電極與黏膜均勻的接觸，通過高頻率射頻波使組織中離子震動、摩擦生熱，并傳導至鄰近組織，使病灶局部產生高溫，腫瘤組織經過發生細胞凝固性壞死，形成不可逆性毀損灶，破壞異常的柱狀上皮，并允許周圍正常的鱗狀細胞上皮向病灶中心生長。ERFA被廣泛用于治療BE和早期食管腺癌，且多項臨床試驗均證實該方法安全、有效［13-19］。Shaheen 等［20］的一項多中心隨機對照實驗中，證實ERFA能夠減少伴有低到高度不典型增生的BE患者進展為食管腺癌的風險。實際上，不伴上皮內瘤變的BE中，早期食管腺癌的發展風險為每年0.3%［21］，而伴有低級別上皮內瘤變［22］和高級別上皮內瘤變［23］的早期食管腺癌發展風險分別為0.5%和7.0%，即不伴上皮內瘤變的BE與伴低級別上皮內瘤變的BE癌變風險相似，亦有監測隨訪及積極治療的必要性。另外，ERFA的操作較內鏡下黏膜切除術、內鏡粘膜下剝離術等更為可控，消融深度一致，僅限于500～1000 μm之間。因此，幾乎無并發癥（＜0.2%），消融后食道狹窄的發生率只有1.7%［24］。

基于以上原因，該實驗采用了ERFA治療藏區BE患者。該實驗進一步證實，藥物聯合ERFA治療不但能緩解癥狀，而且可顯著改善內鏡及病理表現，并可達到較高的腸上皮化生根除率，有效地治療BE，進而能夠有效地控制疾病的惡性進展。同時，該實驗證實ERFA治療BE耗時少、操作簡便、不良事件風險小。ERFA引起的術中、術后輕微不良反應，包括發熱、胸痛、反酸、惡心、嘔吐等，但多為一過性；無嚴重并發癥發生，如穿孔、出血、食管狹窄等，但因隨訪時間相對較短，仍需長期隨訪觀察有無長期并發癥。藏區與其他地區BE患者具有相似的內鏡表現，以舌型、SSBE居多。術后隨訪證實，島型BE患者均治愈，而全周型、舌型，以及LSBE、SSBE具有無效者，考慮與病灶大小有關。Krishnamoorthi等［25］報道ERFA治療BE后復發的風險很小，其中伴腸化、低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變，早期食管腺癌復發率分別為7.1%/年、1.3%/年，0.8%/年，但仍建議在完全根除BE后需定期監測。多個研究小組業已證實，BE的節段長度、裂孔疝大小和年齡是術后復發的危險因素［26-30］。

綜上所述，對于高原藏區BE患者，有效治療可以阻斷經化生-異型增生-腫瘤途徑所導致的食管腺癌的發生，ERFA聯合藥物治療較單用藥物治療更安全、有效。因此，后續加強對不同節段長度、裂孔疝大小、年齡及伴有腸化或低級別上皮內瘤變、高級別上皮內瘤變患者的分層管理、隨訪，觀察其有無長期并發癥、有無復發以及最終轉歸是我們下一步工作的重點。