內鏡下氬離子凝固術治療Barrett食管的研究進展

劉亞萍 曹運華 劉斌 楊佳 李歡 王東

Barrett食管（Barrett’s esophagus，BE）是指食管下段的復層鱗狀上皮被化生的單層柱狀上皮所替代的一種病理現象。BE發生的病因機制尚未完全清楚。目前，有研究已證實，影響BE的因素主要有年齡（＞50歲）、性別（男性）、長期胃食管反流癥狀（＞5年）、生活方式（吸煙、飲酒、肥胖）等［1，2］。此外，BE有進展為腺癌的可能。Meta分析顯示，每年由BE發展為食管腺癌的比例在0.32%～0.55%之間［3］。我國食管癌的組織類型以鱗癌為主，但腺癌的發病率有逐年增加的趨勢，國內對BE的診治也逐漸重視，并于2017年發布了最新版的《中國巴雷特食管及其早期腺癌篩查與診治共識（2017年，萬寧）》［4］。

BE的治療，以控制胃食管反流、消除癥狀，減少和治療并發癥，防治癌變為目的［5］。對伴有異型增生和早期黏膜內癌的BE患者可行內鏡下治療［6］。內鏡治療技術包括內鏡切除術和內鏡消融術。其中，內鏡切除術包括內鏡黏膜切除術和內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）；內鏡消融術包括激光治療、光動力治療（photodynamic therapy，PDT）、多極電凝術（multipolar electro coagulation，MPEC）、氬離子凝固術（argon plasma coagulation，APC）、射頻消融術（radiofrequency ablation，RFA）、冷凍消融術［7］。近年來，APC治療BE研究進展較快，且在臨床多有應用，本文中筆者就內鏡下APC治療BE的研究進展進行綜述。

一、APC的作用原理及臨床應用

APC是一種非接觸式的電凝技術，其通過離子化的氬氣把能量傳到病變組織，實現對靶組織干燥、凝固和滅活的作用［8］。APC的早期應用于開放式外科手術創面止血，1991年Grund首次將其用于軟性內鏡治療［9］，開啟了APC在內鏡治療領域的應用。目前，APC已廣泛應用于消化和呼吸內鏡的介入治療，是最早應用于BE治療的熱消融技術之一。

二、標準APC治療BE的療效進展

1999年，Grade等［10］首次報道了APC聯合質子泵抑制劑治療BE的研究，初步證實了在聯合抑酸劑的條件下，APC治療BE安全且有效。隨后一系列小樣本臨床研究，證實了APC治療異型增生或無異型增生BE的療效［11］。近年來，有關APC治療BE的研究報道，主要集中在APC治療與內鏡隨訪、APC與其他治療的比較等方面，總結如下。

1.APC治療與內鏡隨訪：Sie等［12］開展的兩項隨機臨床研究，共納入129例無異型增生或低級別異型增生BE患者，在手術或質子泵抑制劑控制胃食管反流的基礎上，采用APC治療或僅作內鏡隨訪。APC組63例患者中，61例成功消融95%以上病變。隨訪過程中，消融效果維持的比例分別為短期隨訪（12個月），83.9%（47/56）；中期隨訪（42～75個月），67.3%（33/49）；長期隨訪（超過84個月），65.6%（21/32）。內鏡隨訪組，長期隨訪時BE長度從平均4.2 cm減少至2.7 cm。APC組有1例，內鏡隨訪組有3例患者發展為高級別異型增生。APC組有1例，內鏡隨訪組有6例患者發展為低級別異型增生。Manner等［13］進行的一項ESD術后殘余BE，使用APC消融或內鏡隨訪的隨機對照研究，共納入63例早期局灶性BE瘤樣病變患者（高級別上皮內瘤變或黏膜癌）。隨機分為APC消融組和內鏡隨訪組。內鏡隨訪組僅給予質子泵抑制劑治療；APC消融組是給予APC消融聯合質子泵抑制劑治療。2年的隨訪結果，APC組繼發病變數量為1（3%），內鏡隨訪組繼發病變數量為11（36.7%），APC組無復發生存率顯著提高。

研究結果表明，APC消融聯合抑酸治療伴或不伴異型增生BE療效確切，尤其對于ESD術后殘余BE的消融，與單純抑酸治療相比，BE復發率明顯降低。但是長期隨訪顯示APC消融后，仍有復發或進展的可能，需要持續觀察隨訪。

2.APC與MPEC：有兩項研究比較了APC與MPEC治療BE的療效［14］。Sharma［15］等開展的一項隨機對照研究，共納入35例BE患者，BE長度為2～6 cm，無高級別異型增生或癌變，分為APC組和MPEC組。在聯合使用抑酸劑的條件下，2年隨訪結果顯示，APC組和MPEC組的BE完全逆轉率分別為63%、75%，差異無統計學意義。Dulai［16］等的研究中，患者BE長度2～7 cm，無高級別異型增生或癌變，APC組和MPEC組在平均治療療程、組織學和內鏡下消融成功率、首次治療所需時間等方面均無統計學差異。APC或MPEC聯合抑酸劑治療無高級別異型增生或癌變BE的療效相當。

3.APC與PDT：有研究比較APC與PDT治療BE 的療效［14］。Kelty［17］等的研究納入無低級別、高級別異型增生BE患者，結果顯示APC比PDT治療BE更加有效，APC組患者消融成功率97%，而PDT組只有50%。Hage［18］等開展的隨機對照研究納入40例BE患者。其中，32例無異型增生，8例低級別異型增生。結果顯示，雖然此兩種治療方法有效性無顯著性差異，但是相較于APC治療，PDT治療后疼痛、惡心嘔吐、肝轉氨酶升高等副反應更為常見，安全性不及APC治療。因此，相對于PDT，APC治療無異型增生或低級別異型增生BE更加安全有效。

4.APC與RFA：2019年，Peerally等［19］首次將APC與RFA進行直接比較，用于治療經內鏡切除高級別異型增生或T1期腺癌后的BE消融。該研究共納入76例患者，RFA組36例，APC組40例，共有65例患者完成此研究。12個月隨訪結果，RFA組和APC組的異型增生清除率分別為79.4%、83.8%；BE清除率分別為55.8%、48.3%；隱生腺體發生率分別為6.1%、13.3%。兩組不良事件發生率和生活質量評分相當，但APC組花費更低。研究初步證明APC與RFA治療BE的有效性和安全性相當，但APC更加經濟。

三、標準APC治療的缺點

標準APC的一個主要缺點是對操作者的技術的依賴性［2］。如果消融過淺的話，可能會消融不徹底，增加復發風險；消融過深的話，可能會損傷肌層，造成術后食管狹窄甚至穿孔。為了降低狹窄的發生率，有學者嘗試在APC消融之前進行黏膜下注射，在黏膜下層和肌層之間形成水墊，減少肌層熱損傷。在Fujishiro等［20］的離體動物研究中，APC聯合黏膜下注射生理鹽水可以有效地減少組織熱損傷深度。

四、海博APC治療BE的療效進展

鑒于標準APC諸上缺點，近年來出現了一款新型APC——海博APC（ERBE，Germany，Tubingen），在APC消融之前，通過水刀無針注射隆起黏膜，減少肌層熱損傷。

2014年，Manner等［21］首次在豬食管模型上比較了海博APC和標準APC的組織損傷深度。結果顯示，在相同的消融功率設置條件下，海博APC的電凝深度僅為標準APC的一半，且對肌層無熱損傷，推論認為海博APC術后狹窄發生率可能更低。在此基礎上，Manner等［22］在2015年報道了海博APC治療BE的單中心研究結果。該研究共納入50例BE患者，給予接收內鏡切除術后，殘余BE長度均超過1 cm的患者海博APC治療，3個月后內鏡隨訪。50例患者中有48例（96%）在中位3.5次APC治療后獲得肉眼可見的完全緩解，39例（78%）獲得組織病理學完全緩解。治療相關狹窄1例（2%），海博APC相關的輕度不良事件11例（22%）。研究初步證明了海博APC治療BE的有效性和安全性，狹窄發生率僅2%，而APC、RFA等熱消融方法治療BE的狹窄發生率一般在5%～10%左右。

R?sch［23-25］等在 2017—2018 年發表了海博APC治療腫瘤樣BE的多中心研究的最新成果。該研究包括9個歐洲中心，共納入164例患者，最新數據顯示，130例已完成治療。其中，117例患者采用ESD/內鏡黏膜切除術聯合海博APC消融，13例僅海博APC消融。海博APC平均治療次數為2.69次。根據組織學結果，根除率為89.2%（116/130），狹窄率為3.8%。12個月隨訪結果，101例患者中88例（87.1%）內鏡下可見正常Z線，且活檢陰性，被認為長期治療成功。13例活檢陽性（其中2例內鏡下肉眼可見BE）。研究認為海博APC治療BE是可行和安全的。一項由Sharma［26］牽頭的多中心隨機對照研究，直接比較海博APC和RFA治療BE的療效，目前已在進行中。國內也在開展海博APC治療BE的相關研究，由長海醫院王東教授牽頭，全國7家醫院參與的多中心臨床研究，目標納入80例BE患者，前瞻性研究海博APC治療BE的有效性和安全性，目前正在進行中［27］。

五、APC治療BE的安全性進展

由于APC治療的凝固深度具有自限性，一般不會超過3 mm，因而出現嚴重并發癥的幾率較其他治療低。APC治療BE的主要并發癥有食管狹窄、吞咽痛、咽下困難、食管出血、胸骨后疼痛及發熱等，食管狹窄經內鏡擴張后可好轉，其余不良反應對癥處理后均可好轉。由于內鏡下治療BE只能消除較淺的病變組織，故會有隱生腺體發生的可能，病變仍存在進一步惡化的風險。Sie等［12］的研究中，APC治療BE隱生腺體發生率為25%，進展為高度異型增生的發生率為1.6%。海博APC通過黏膜下注射生理鹽水，在黏膜層和肌層之間形成保護，理論上可以在有效保護肌層的同時，提高消融功率，減少隱生腺體發生率，減少BE復發和進一步惡化。海博APC通過減少肌層熱損傷進而降低術后狹窄率已經在Manner等［22］的研究中得到初步證實。海博APC的安全性還有待進一步大樣本臨床研究證實。

綜上所述，標準APC和海博APC，均是一種安全有效的內鏡下BE消融方法。APC可用于直接消融異性增生或非異型增生BE，亦可用于內鏡黏膜切除術/ESD切除食管腫瘤之后的非腫瘤性殘留BE消融。APC消融BE的主要并發癥包括食管狹窄等，亦存在隱生腺體的可能。小樣本隨機對照研究顯示其與射頻消融的安全性有效性相當，且更加經濟，長期療效和安全性有待進一步大樣本研究驗證。海博APC作為一種新型的APC技術，整合APC和水刀的優勢，初步顯示出更好的安全性和有效性，但仍需進一步臨床研究驗證。相信隨著更多臨床研究的開展，APC治療BE將更加規范，得到進一步的推廣和應用。