新生兒敗血癥診斷與治療的最新進展

陳亞鋒

雖然現在NICU護理水平有了明顯進步，但是新生兒敗血癥仍是新生兒科中死亡率最高的疾病之一。主要原因是新生兒敗血癥的臨床癥狀缺乏感特異性，很難被臨床醫生及時發現，目前新生兒敗血癥的診斷的金標準是血培養，血培養通常需要數天時間，而且培養陽性率低，且新生兒可供血培養的采血量較少更增加了確診的難度。在治療方面未及時進行抗感染治療，通常會使患兒出現各種嚴重的臨床并發癥，甚至導致死亡。另一方面，對非感染的患兒進行不必要的抗生素治療，也會增加耐藥的風險，與此同時，不必要的抗生素治療特增加了社會和家庭的醫療負擔。本篇綜述主要探討新生兒早期和晚期敗血癥的病因、危險因素、診斷和治療的最新進展。

【中圖分類號】R272.1?? 【文獻標識碼】A??? 【文章編號】2107-2306（2020）02-265-03

1概述

新生兒敗血癥是一種臨床綜合征，通常是因為無菌體腔中出現病原微生物（細菌、病毒或真菌）入侵而引起，當病原微生物進入血液后可激活機體的免疫系統，從而出現全身炎癥反應綜合征以及多器官功能障礙。^[1]新生兒敗血癥的發病率約為22/1000，敗血癥嬰兒的死亡率在 11% 至 19% 之間^[2]。新生兒敗血癥對糾正胎齡為2歲的極低出生體重早產兒的神經發育有重要影響，革蘭氏陽性感染與運動功能障礙有關，與非敗血癥的極低出生體重早產兒相比神經系統發育滯后和運動功能障礙的發生率分別為68.8%和29.3%^[3]。盡管社會經濟狀況與敗血癥死亡率之間存在非常強的相關性，新生兒敗血癥仍然是的一個重要的國際健康問題^[4]。與成人相比，在早產兒和新生兒中，單核細胞和巨噬細胞不成熟，導致與成人相比細胞因子反應減弱。因此，組織修復能力差，潛在病原體的吞噬能力受損，生物活性分子分泌能力差。這意味著新生兒處于細菌性敗血癥的特別高風險。^[5]。新生兒還暴露于可能使其易于感染的獨特環境因素，例如母體 B 族鏈球菌定植、胎膜早破時間過長和絨毛膜羊膜炎。^[6]。臨床上確診斷新生兒敗血癥的金標準是血培養。新生兒敗血癥按發病時間分為早發型敗血癥、晚發型敗血癥。新生兒在出生后72小時內出現敗血癥臨床癥狀，則考慮早發型敗血癥，病因一般考慮為宮內感染，致病菌譜比較集中。新生兒晚期敗血癥是指新生兒在出生后72小時發生的敗血癥。^[1]

2.新生兒敗血癥常見病因及危險因素

從發病原因來看2種敗血癥有所不同：早發型新生兒敗血癥是在圍產期、分娩前或分娩期間獲得的。因此，微生物通常來自母體的泌尿道、生殖道^[6]。Kankan Gao回顧性研究了廣州市婦幼保健中心的597例新生兒敗血癥的血培養結果，革蘭氏陰性菌占59.8%，革蘭氏陽性菌35.2%和真菌4.8%，肺炎克雷伯菌占21.9%、大腸桿菌占21.9%、B組鏈球菌GBS占 13.2%和金黃色葡萄球菌6.8%是四種最主要的致病菌。早期膿毒癥（EOS）以GBS30.0%和大腸桿菌20.0%為主^[7]。自從對感染無乳鏈球菌的孕婦實施了產時抗生素治療以來，美國新生兒早期敗血癥的發病率明顯下降，在對產前鏈球菌感染進行篩查的過程中發得出了相關危險因素：1. 無乳鏈球菌定植：未經產時預防的無乳鏈球菌定植孕婦比無定植的產婦發生新生兒早期敗血癥的概率高25%^[8]。 2.產程延長：羊膜破裂超過18小時的產婦所生的新生兒感染發生率是未破裂母親的4倍^[9]。3.絨毛膜羊膜炎：絨毛膜羊膜炎的存在增加了新生兒早期感染的風險。^[10]。遲發型新生兒敗血癥最常見的病因為：長期住院的嬰兒以及接受有創的操作患兒（如中心靜脈留置、氣管插管等），極低出生體重早產兒（出生體重低于1500g）出生 72h 后至少有1次血培養首次陽性的發生率為 20%～35%^[11-13]。 遲發型膿毒癥以肺炎鏈球菌（25.6%）和大腸桿菌（22.4%）為主。大腸桿菌（25.2%）和GBS（17.7%）是最常從足月患者中分離的，而肺炎鏈球菌（K. pneumoniae）是最常從足月患者中分離的（34.9%）。感染的嬰兒中，9.5%死于敗血癥，最常見的是大腸桿菌感染（16.2%）。^[14]。晚期新生兒敗血癥最重要的危險因素有：① 早產兒：與足月兒相比，早產兒的促炎性的細胞因子生成減少，自然殺傷 （NK） 細胞活化減少，細胞介導的免疫力下降，胎盤轉移免疫球蛋白減少，血清補體水平降低^[15]。2 破壞天然屏障：皮膚和粘膜的病變和撕裂傷可能是細菌入侵的入口。3 長期留置中心靜脈是細菌進入的途徑，侵入性操作如：氣管插管：敗血癥的風險隨著新生兒插管次數的增加而增加;需要頻繁再插管的意外拔管是感染的重要原因。5 H2 阻滯劑的使用：胃酸作為細菌增殖和侵襲的屏障;H2 阻滯劑的使用使防御機制下降，增加了細菌侵襲的風險^[16]。6.長期使用經驗性抗生素治療：早發型新生兒敗血癥經驗性抗生素治療超過5天，增加壞死性腸結腸炎或死亡的風險^[17]。晚發型敗血癥也可發生在足月新生兒出院后。在美國進行的一項研究分析了從160818例足月新生兒中采集的4255份血培養標本，這些新生兒在急診科就診年齡在 1 周至 3個月之間。結果顯示每 1000 名新生兒中有0.57例的血培養陽性，最常見的是大腸埃希菌。這些患者最初的感染源是尿路感染^[18]。因此晚發型新生兒敗血癥尿路感染的篩查很有必要。

3 新生兒敗血癥診斷

新生兒敗血癥臨床表現多種多樣且無特異性，所以很難對其進行早期診斷。新生兒敗血癥各個系統均可出現癥狀：呼吸系統：呼吸暫停、呼吸困難、發紺;循環系統：心動過速或心動過緩、灌注不良或低血壓甚至休克;神經系統：易怒、嗜睡、癲癇發作;消化系統：腹脹、嘔吐、喂養不耐受、殘奶、肝腫大;其他：不明原因的黃疸，體溫不穩定，瘀點或紫癜。臨床診斷上新生兒敗血癥至少3個不同的系統中出現相應的臨床癥狀或在與母體危險因素相關的2個不同系統中出現臨床癥狀^[19]。

早發型新生兒敗血癥：Puopolo KM等人通過研究研究對象是1993年至2007年在加利福尼亞州和馬薩諸塞州14所醫院妊娠≥34周的嬰兒，在72小時內有培養證實的細菌感染。對照組是根據在同一醫院同時間段出生嬰兒中隨機選擇，從608014例嬰兒中鑒定出350例病例。產婦最高產婦溫度低于100.5°F時與感染風險呈線性關系，高于100.5°F時，感染風險迅速上升。膜破裂的持續時間延長也導致了感染風險不斷上升^[20]。風險增加也與妊娠后期分娩有關，特別是B組鏈球菌預防，通過降低與母親B組鏈球菌定植有關的風險，分娩前> 4小時給予任何形式的產時抗生素都可以降低新生兒早發型敗血癥的風險^[21]。Michael W.Kuzniewicz等人構建了一個基于網絡的計算機桌面的Web瀏覽器和智能手機讓臨床醫生快速進入patient-specific數據和個性化的風險計算早發型敗血癥發生率^[22]，采用回顧性或前瞻性實驗進行研究來評估計算器的實用性和準確性，應用該計算器可以將晚期早產兒或足月早產兒的抗生素使用量減少約40%，而不會增加假陰性結果的風險^[23-26]。Karen M. Puopolo等人提出可以通過早期密切監測患兒的臨床癥狀及實驗室檢查結果，從而達到減少抗生素使用和減少住院時間的結果^[27]。美國兒科學會建議：在最初48小時內進行密切的臨床觀察，可能比早發型敗血癥計算器更有效地確定早產兒和足月新生兒早發型敗血癥的發生^[28]。對于胎齡在34周或以下的新生兒來說，最重要的危險因素是絨毛膜羊膜炎，其定義是母親體溫≥39℃，或介于38℃和39℃之間，并伴有至少以下1種臨床癥狀：①產婦血常規WBC升高，②膿性陰道分泌物，③胎兒心動過速。在自然分娩的早產兒中胎膜早破時間過長或有絨毛膜羊膜炎時早期敗血癥的風險很高。在這些情況下，最適當的方法是盡早進行血液培養、腦脊液檢查和其他感染指標檢查，并開始經驗性抗生素治療。如果是剖腹產，沒有羊膜破裂則早期敗血癥的風險很低。實驗室檢查：如果懷疑早發型新生兒敗血癥，應立即進行血培養和腦脊液檢查。由于早期新生兒敗血癥的尿路感染并不常見，故不需要進行尿液培養。血常規和血清C反應蛋白的陰性預測值優于陽性預測值。最常見的血常規表現為未成熟與總中性粒細胞比率（I/T比率）>0.2、白細胞減少（低于5000）或白細胞增多（大于25000）。連續的低水平CRP（血清水平低于10毫克/升）有助于排除血液培養陰性的新生兒敗血癥的診斷。

遲發型敗血癥：如果早產兒在NICU長期住院，懷疑有敗血癥的臨床癥狀，建議采集血培養、CSF 和無菌尿液（恥骨上穿刺或導管樣本）進行培養。血培養盡量在多部位采集，每次至少1ml。在晚發型新生兒敗血癥中，最常發現的細菌是凝固酶陰性葡萄球菌，通過在2個不同部位采集的血培養標本呈陽性可排除是否發生標本污染的可能性。2個標本血培養陽性表明凝固酶陰性葡萄球菌是敗血癥的病原菌。補充實驗室檢查，如全血細胞計數和 C 反應蛋白，其陰性預測值優于陽性預測值，與早期新生兒敗血癥相似。然而，在某些情況下血清 C 反應蛋白水平的結果結合臨床表現有助于指導治療決策。新生兒臨床表現對懷疑新生兒敗血癥有至關重要的作用，血培養結果是指導治療需要的參考信息。一般情況良好的新生兒只有在血培養為陽性時才需要抗生素治療，無論血常規或C反應蛋白結果如何。另一方面，當血培養陰性并且相隔24h至少有2個連續C 反應蛋白正常時，有敗血癥相關臨床癥狀的新生兒敗血癥的風險較低，可不需要抗生素治療。

4 新生兒敗血癥抗生素治療

早發型敗血癥：早發型新生兒敗血癥的抗感染治療選擇是基于最常見致病菌。氨芐青霉素（內酰胺類抗生素，可覆蓋B群鏈球菌、李斯特菌、大多數葡萄球菌）和慶大霉素（氨基糖苷類抗生素，對革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、假單胞菌和變形桿菌最有效）在早發型敗血癥的經驗治療的首選抗生素，頭孢噻肟（第三代頭孢菌素，可覆蓋革蘭氏陰性細菌，包括大腸桿菌、流感嗜血桿菌和克雷伯氏桿菌。）可以作為替代慶大霉素在新生兒腎功能障礙或如果有潛在的腎臟功能障礙由于其他腎毒性藥物的使用，如吲哚美辛呋喃或者苯胺酸^[29]。當血培養結果出來后，應當根據藥敏結果調整抗生素使用方案。如果是腦膜炎，以無乳鏈球菌為病原菌，建議調整氨芐西林劑量，以治療腦膜炎。如果微生物未知或是革蘭氏陰性微生物，則應將抗生素改為頭孢吡肟。遲發型敗血癥：經驗抗生素治療常在懷疑有敗血癥臨床癥狀的時候開始。一種理想的抗菌藥物是覆蓋最常見的病原體。目前，氯吡西林和丁胺卡那霉素是經驗性治療晚期膿毒癥的常用抗生素。有研究表明，與頭孢噻肟聯合氨芐西林相比，丁胺卡那霉素聯合氯西林在遲發型敗血癥的極低出生體重新生兒相比死亡率較低^[30]。雖然耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌是常見病原體，很多研究并不推薦首選使用萬古霉素。多項研究表明，在初始經驗性抗生素治療方案中未使用萬古霉素不會增加死亡率、菌血癥持續時間和并發癥^[31-34]。Krediet等人研究了66例接受3種不同治療方案的凝固酶陰性葡萄球菌敗血癥新生兒，其中25例接受頭孢噻吩治療，15 例接受萬古霉素，26例開始使用頭孢噻吩治療，然后換用萬古霉素。在25例使用頭孢噻吩治療患者中22例雖然為耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌，但維持頭孢噻吩治療，患者痊愈，無任何并發癥及復發^[34]。目前，新生兒監護室有抗生素使用管理方案，僅在使用苯唑西林48小時后患者臨床狀況仍無改善時，才會預測晚發型新生兒敗血癥初始經驗方案中苯唑西林的初始使用，并最終改為萬古霉素。凝固酶陰性葡萄球菌引起的膿毒癥通常病程較輕，呈亞急性演變，這使得患者在使用苯唑西林后可觀察 48 h，只有在使用苯唑西林無充分反應的情況下才會最終發生變化。遲發型敗血癥的經驗性抗生素治療方案包括苯唑西林和阿米卡星。阿米卡星用于覆蓋醫院獲得性敗血癥中可能發生的革蘭氏陰性細菌。血培養結果出來后，可以通過藥敏試驗來指導抗生素使用，除非是耐苯唑西林凝固酶陰性葡萄球菌的病例，其使用時間取決于對苯唑西林的體內反應。如果病因不明，建議將抗生素方案改為頭孢吡肟^[35]

5 新生兒敗血癥的產前預防

早發型敗血癥預防：有專家建議以下預防無乳鏈球菌引起的敗血癥的方案^[8]：a.在妊娠35周至37周之間對鏈球菌定植進行常規篩查（適用于所有孕婦）。b.分娩期間或胎膜破裂時，所有感染鏈球菌的孕婦均應進行預防。c.妊娠期間尿液培養物中發現鏈球菌（任何濃度）的婦女應接受產時化學預防。d.以前有過鏈球菌感染嬰兒的婦女應該接受預防。e.如果不確定篩查結果，在下列情況下，患者應接受預防：（1）胎齡小于37周的分娩;（2）胎膜破裂時間>18小時;（3）分娩期間出現發熱（38℃）。f.對于產時預防，建議采用以下抗菌方案：結晶青霉素：5000000單位作為負荷劑量，每4小時靜脈注射250萬單位，直到分娩。作為二線治療，靜脈注射氨芐西林可以使用2g的劑量，在分娩前每4小時靜脈注射1g。

晚期新生兒敗血癥最重要的危險因素有：① 早產兒：與足月兒相比，早產兒的促炎性細胞因子生成減少，自然殺傷 （NK） 細胞活化減少，細胞介導的免疫力下降，胎盤轉移免疫球蛋白減少，血清補體水平降低^[15]。2 破壞天然屏障：皮膚和粘膜的病變和撕裂傷可能是細菌入侵的入口。3 長期留置中心靜脈是細菌進入的途徑，侵入性操作如：氣管插管：敗血癥的風險隨著新生兒插管次數的增加而增加;需要頻繁再插管的意外拔管是感染的重要原因。5. H2 阻滯劑的使用：胃酸作為細菌增殖和侵襲的屏障;H2 阻滯劑的使用使防御機制下降，增加了細菌侵襲的風險^[36]。 6 長期使用經驗性抗生素治療：早發型新生兒敗血癥經驗性抗生素治療超過5天，增加壞死性腸結腸炎或死亡的風險^{[37， 38]}。晚發型敗血癥也可發生在足月新生兒出院后。在美國進行的一項研究分析了從160818例足月新生兒中采集的4255份血培養標本，這些新生兒在急診科就診年齡在 1 周至 3個月之間。結果顯示每 1000 名新生兒中有0.57例血培養陽性，最常見的是大腸埃希菌。這些患者最初的感染源是尿路感染^[38]。因此晚發型新生兒敗血癥尿路感染的篩查很有必要。

6 總結

無論是早發型新生兒敗血癥還是遲發型敗血癥，目前均無特異性和敏感性較高的而且診斷迅速的檢查。新生兒敗血癥在降低新生兒死亡率方面仍然任重道遠，尤其是在發展中國家。由于臨床體征是非特異性的，輔助檢查參考指標少，血培養及腦脊液培養陽性率低。因此，其診斷較為困難。現在最主要的診斷仍然是對患兒臨床癥狀進行密切觀察，結合患兒出生史及相關實驗室檢查。在新生兒敗血癥的診斷兼顧診斷的敏感性和特異性，盡早對敗血癥患兒抗感染治療的同時，對非敗血癥患兒要避免過度治療，從而避免光譜耐藥菌的出現，也降低了社會和家庭的經濟支出。

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