八珍湯對肺癌化療致白細胞減少癥臨床療效及部分機制研究

李津 脫璐堯 張春 王家富 徐巍

摘要?目的：探究八珍湯對肺癌化療所致白細胞減少癥的療效及作用機制，有助于精準治療并提高療效。方法：選取2017年4月至2018年4月哈爾濱醫科大學附屬第一醫院收治的肺癌化療所致白細胞減少癥患者66例作為研究對象，采用數字隨機表法按就診順序號，分為對照組和觀察組，每組33例。對照組予利血生20?mg口服，3次/d;鯊肝醇100?mg口服，3次/d，升白治療，觀察組在對照組基礎上加用八珍湯化裁治療，均治療4周，觀察不同方法治療后在白細胞水平含量比較，比較治療前、治療末神疲乏力、心悸氣短、頭暈目眩、面色淡白、畏寒肢冷、納呆食少中醫癥候積分和免疫功能指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞變化情況，治療過程中收集不良反應情況，結束治療后觀察療效情況。結果：1）2組治療1周、2周、3周、4周后白細胞計數菌顯著高于治療前（P<0.05），觀察組治療1周、2周、3周、4周后顯著優于對照組（P<0.05）;2）2組患者治療前神疲乏力、心悸氣短、頭暈目眩、面色淡白、畏寒肢冷、納呆食少，比較差異無統計學意義（P>0.05），完成治療方案后，2組患者以上指標較治療前均顯著下降（P<0.05）。治療末觀察組患者以上指標顯著低于對照組（P<0.05）。3）2組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療方案后，2組患者CD8+較治療前均顯著下降，CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞較治療前顯著升高（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05）。4）完成治療后觀察組患者顯效率、總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。5）2組在不良反應發生率上比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：八珍湯對肺癌化療所致白細胞減少癥能升高白細胞水平，提高療效，改善癥狀。可能和該藥能提高機體免疫力，促使骨髓造血功能有關。

關鍵詞?八珍湯;肺癌化療;白細胞減少癥;臨床療效;作用機制

Clinical?Efficacy?and?Mechanism?of?Bazhen?Decoction?on?Leukocyte?Reduction?Induced?by?Chemotherapy?in?Lung?Cancer

LI?Jin，TUO?Luyao，ZHANG?Chun，WANG?Jiafu，XU?Wei

（First?Affiliated?Hospital?of?Harbin?Medical?University，Harbin?150001，China）

Abstract?Objective：To?explore?the?curative?effect?of?Bazhen?Decoction?on?leukopenia?caused?by?chemotherapy?for?lung?cancer，and?to?explore?its?mechanism?of?action，so?as?to?target?treatment?and?improve?the?curative?effect.Methods：A?total?of?66?patients?with?leukopenia?caused?by?chemotherapy?for?lung?cancer?who?were?admitted?to?First?Affiliated?Hospital?of?Harbin?Medical?University?from?April?2017?to?April?2018?were?enrolled.The?patients?were?divided?into?a?control?group（33?cases）and?an?observation?group（33?cases）according?to?the?order?of?treatment.The?control?group?was?given?Lixuesheng?20?mg?orally，3?times?a?day;?batyl?alcohol?100?mg?orally，3?times?a?day?for?increasing?white?blood?cell;?on?the?basis?of?the?control?group，the?observation?group?were?added?modified?Bazhen?Decoction.Both?groups?were?treated?for?4?weeks.After?different?methods?of?treatment，the?white?blood?cell?level?comparison?was?observed.The?mental?fatigue，palpitations，short?breath，dizziness，aversion?to?cold，cold?limbs，poor?appetite?and?less?food?intake，the?changes?of?CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，NK?cells?before?and?at?the?end?of?treatment?were?compared.Adverse?reactions?were?collected?during?the?treatment.The?clinical?efficacy?was?observed?after?treatment.Results：1）The?white?blood?cell?count?bacteria?of?the?2?groups?were?significantly?higher?than?before?treatment?after?1，2，3，and?4?weeks?of?treatment（P<0.05）.The?observation?group?was?significantly?better?than?the?control?group?after?1，2，3，and?4?weeks?of?treatment（P<0.05）.?2）There?were?no?statistical?significant?differences?in?the?comparison?of?the?mental?fatigue，palpitations，short?breath，dizziness，aversion?to?cold，cold?limbs，poor?appetite?and?less?food?intake?between?the?2?groups?before?treatment（P?>?0.05）.After?the?treatment，the?above?indexes?of?the?2?groups?were?significantly?decreased?than?those?before?treatment（P<0.05）.At?the?end?of?treatment，the?above?indexes?of?the?observation?group?were?significantly?lower?than?those?of?the?control?group（P<0.05）.?3）There?was?no?significant?difference?in?CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，NK?cells?between?the?2?groups?before?treatment（P>0.05）.After?the?treatment，CD8+?in?the?2?groups?decreased?significantly.CD4+，CD4+/CD8+，NK?cells?increased?significantly（P<0.05），and?the?above?indexes?in?the?observation?group?were?significantly?better?than?those?in?the?control?group?at?the?end?of?treatment（P<0.05）.?4）After?treatment，the?effective?rate?and?total?effective?rate?of?the?observation?group?were?significantly?higher?than?those?of?the?control?group（P<0.05）.?5）There?was?no?significant?difference?in?the?incidence?of?adverse?reactions?between?the?2?groups（P>0.05）.Conclusion：Bazhen?Decoction?can?elevate?the?level?of?leukocyte，improve?the?curative?effect?and?improve?the?symptoms?of?leukopenia?caused?by?chemotherapy?for?lung?cancer.It?may?be?related?to?the?enhancement?of?immunity?and?the?hematopoietic?function?of?bone?marrow.

Keywords?Bazhen?Decoction;?Chemotherapy?for?lung?cancer;?Leukocyte?reduction;?Clinical?efficacy;?Mechanism?of?action

中圖分類號：R242;R730.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.018

肺癌是全球癌癥死亡率中最高的惡性腫瘤，特別是在發展中國家，2015年我國的肺癌患病者達73萬例，每天死亡的就有1?600多例[1]。目前肺癌治療選用手術、放化療、分子靶向治療、免疫治療、中醫藥治療等手段。臨床上因多數肺癌患者確診時已屬晚期，手術治療機會失去，而分子靶向治療和免疫治療均費用昂貴，故化療便成為經濟有效的治療手段之一。化療藥物雖對腫瘤細胞增殖有殺傷作用，但也會誤殺傷人體正常細胞，故化療過程中常出現骨髓抑制、胃腸道反應等。中醫學將此歸屬為“虛勞”范疇，因化療藥物為攻邪藥物，治療中對脾胃、肝、腎均有損害。因“肝體陰而用陽”，損傷肝臟則疏泄失司，出現肝損傷;因“腎為五臟陰陽之本”“腎在體合骨，生髓”，損傷腎臟則髓生無源，故出現白細胞減少、中性粒細胞減少等骨髓抑制現象。“脾為后天之本，氣血生化之源”，損傷脾胃致出現惡心嘔吐等消化道癥狀。又化療藥物會耗傷人體正氣，導致免疫功能下降，使部分患者很難完成化療療程，加重了病情[2]。中醫強調辨證論治和整體觀念，肺癌化療后白細胞減少癥多數會出現氣血兩虛證，如面色蒼白，四肢不溫，疲乏無力，畏寒，易感冒，脈細無力。故在治療上要扶正固本，補益脾胃，益氣補血，這樣才能促使受損的臟腑得到保護，骨髓造血功能得到恢復。本次研究采用八珍湯加減化裁治療肺癌化療后白細胞減少癥取得很好效果，現報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料

選取2017年4月至2018年4月哈爾濱醫科大學附屬第一醫院收治的符合納入條件肺癌化療所致白細胞減少癥患者66例作為研究對象，按照就診順序編號，采用數字隨機表法將患者分為對照組和觀察組，每組33例。2組患者性別、年齡、病程、肺癌類型、中醫證型比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2?診斷標準

西醫診斷符合《現代內分泌疾病診療手冊》進行，即外周血白細胞計數持續低于4×109/L。中醫診斷標準參考《中醫內科學》“虛勞”標準，表現為面色淡黃或淡白無華，唇、舌、指甲色淡，頭昏眼花、肌膚枯燥，舌質淡苔少，脈細。瘀阻肺絡證表現為咳嗽不暢，胸悶氣憋，胸痛有定處，或痰血暗紅，口唇紫暗，舌暗有瘀點，苔薄，脈細澀。痰濕蘊肺證為咳嗽咳痰，氣憋，痰質稠黏，胸悶胸痛，納呆便溏，神疲乏力，舌質淡，苔白膩，脈滑。陰虛毒熱證表現為咳嗽無痰或少痰，痰中帶血，或咯血不止，胸悶，心煩寐差，低熱盜汗，或熱勢壯盛，口渴，大便干結，舌質紅，苔黃，脈細數。氣陰兩虛證咳嗽少痰，痰稀，咳聲低調，神疲乏力，形瘦惡風，自汗或盜汗，口干少飲，舌質紅或淡，脈細弱[3-4]。

1.3?納入標準

1）符合以上診斷標準者;2）經化療已經結束1個月者;3）受試者體能可，KPS評分60分以上;4）患者了解參加此次研究利弊，具備條件配合研究方案中各項配合工作條件，并原因配合各項研究工作，簽署知情同意書[5]。

1.4?排除標準

1）妊娠、哺乳期婦女或精神病者;2）藥物過敏者;3）白細胞計數正常者;4）合并嚴重臟器功能損害者。

1.5?剔除與脫落標準

1）無法按照既定治療方案治療者;2）無法獲得完整隨訪者。

1.6?治療方法

對照組常規西醫治療，予利血生（江蘇吉貝爾藥業股份有限公司，國藥準字H32025444）20?mg口服，3次/d;鯊肝醇（上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字H31022128）100?mg口服，3次/d。觀察組在對照組基礎上加用八珍湯加減治療。八珍湯藥物組成有黨參20?g、生黃芪、熟地黃、白芍、川芎各30?g、茯苓15?g、白術、當歸、山藥、雞血藤、菟絲子各10?g、甘草5?g。另外隨癥加減，五心煩熱加女貞子、墨旱蓮各20?g;心煩多夢加蓮子心10?g;嘔吐頻繁加雞內金、香附各10?g;肢冷加干姜、補骨脂各10?g;瘀阻肺絡加桃仁、紅花、川芎各10?g;痰濕蘊肺證加陳皮、半夏、茯苓各10?g;陰虛毒熱證加沙參、玉竹、麥冬各10?g;氣陰兩虛加人參、麥冬、五味子、生地黃各10?g。以上取汁400?mL，分早晚2次服完。2組均同時治療4周。

1.7?觀察指標

比較治療前、治療1周、2周、3周、4周后在白細胞水平變化情況;比較治療前、治療末在神疲乏力、心悸氣短、頭暈目眩、面色淡白、畏寒肢冷、納呆食少中醫癥候變化情況;比較治療前、治療末免疫功能指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞含量水平。收集治療過程中藥物不良反應，結束治療后觀察療效變化情況[6-7]。

1.7.1?白細胞計數檢測?白細胞計數抽取靜脈血，離心后采用全自動血分析儀進行，根據結果進行統計評估，分別觀察治療前、治療1周、2周、3周、4周后變化情況。

1.7.2?中醫證候積分評價?患者治療前、治療4周后觀察在神疲乏力、心悸氣短、頭暈目眩、面色淡白、畏寒肢冷、納呆食少積分變化情況，按照癥狀輕重有無，分別計為0分、2分、4分、6分。分數越高則癥狀越重[8]。

1.7.3?免疫功能指標檢測?觀察治療前、治療4周后在CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞含量水平變化情況。抽取靜脈血4?mL，離心后3?000?r/min，采用酶聯免疫吸附法進行檢測。相關操作嚴格按照說明書進行。

1.7.4?藥物不良反應監測收集?治療過程中指導患者觀察藥物不良反應，如惡心嘔吐、頭暈眼花、皮疹、腹痛腹脹等，一旦出現藥物不良反應應及時報告，經醫生評估后覺得是否繼續治療或者采取處理措施，每周監測1次患者肝腎功能。

1.8?療效判定標準?參照中國中醫藥管理局制定的《中醫病癥診斷療效標準》臨床療效評定標準：顯效為白細胞計數>4.0×109/L以上，且能維持療效直至停藥1周以上;有效為白細胞計數<4.0×109/L，但較治療前升高（0.5～1.0）×109/L，能維持療效直至停藥1周以上;無效為未達到以上標準[9]。臨床總有效率=顯效率+有效率。

1.9?統計學方法

將本研究所得數據輸入SPSS?22.0統計軟件進行統計，計數資料用率（%）表示，行χ2檢驗。計量資料用均數±標準差進行表示，本研究所有數據均符合正態分布，用t檢驗進行。以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?2組患者白細胞計數比較?2組患者治療1周、2周、3周、4周后白細胞計數菌顯著高于治療前（P<0.05），觀察組治療1周、2周、3周、4周后后顯著優于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2?2組患者中醫證候積分變化?2組患者治療前神疲乏力、心悸氣短、頭暈目眩、面色淡白、畏寒肢冷、納呆食少比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療方案后，2組患者以上指標較治療前均顯著下降（P<0.05）。治療末觀察組患者以上指標顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3?2組患者免疫功能指標檢測?2組患者治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞比較，差異無統計學意義（P>0.05），完成治療方案后，2組患者CD8+較治療前均顯著下降，CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞較治療前顯著升高（P<0.05），治療末觀察組患者以上指標顯著優于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4?2組患者臨床總有效率比較?完成治療后觀察組患者顯效率、總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5?2組患者藥物不良反應比較?2組患者在不良反應發生率上比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

3?討論

化療藥物為邪毒侵犯機體，耗傷氣血，損傷臟腑。脾胃又為氣血生化之源，為化生氣血、津液提供足夠原料，才能使臟腑、經絡、四肢百骸等得到充分營養。“腎藏精，精者，血之所成也”。精髓是血液主要來源，腎精盈滿，則精髓充足;中醫學認為，惡性腫瘤發生在正氣虛弱基礎上癌毒內蘊而成，和瘀血緊密相關，血流不暢則會發生瘀血內停，故在治療上要健脾益腎、養血活血[10]。

八珍湯為四君子湯和四物湯化裁而成，方中以黨參、熟地黃為君藥，共奏益氣養血功效;白術、茯苓能健脾利濕，能防止當歸。熟地黃等滋膩太過，防止脾胃吸收，且能助黨參益氣健脾。當歸、白芍能養血和營，能協助熟地黃滋養心肝;生黃芪益氣補血，以上均為臣藥[11-12]。川芎活血行氣，和當歸、白芍等可活血補血養血，雞血藤活血補血，祛瘀生新，和川芎配伍能活血行氣，和當歸配伍能以無形之氣促有形之血生長。山藥、菟絲子偏于補陽，在補陰中配伍補陽藥物，取陽中求陰之義，均為佐藥[13]。甘草調和諸藥。故全方能補氣養血活血，健脾益腎，突出扶正固本、填髓養陰、健脾補腎、養血活血。諸藥合用能補養先天腎臟，又能健壯后天脾臟，后天健則氣血生化有源。先天足則臟腑得到推動和激發，促使氣血生成。現代藥理學稱，黨參能增進食欲，促進機體生長，增強機體免疫力，能促進血細胞生成，改善血液系統作用。白術能增加機體免疫力從而發揮抗腫瘤作用;茯苓能調節細胞因子如NK細胞等免疫細胞，從而激活網狀細胞，促進粒細胞增殖和造血細胞再生[14]。當歸、川芎能促進巨噬細胞集落刺激因子形成，增加骨髓基質細胞堿性成纖維細胞生長因子表達水平，從而促進骨髓微環境修復，加速造血重建。熟地黃有氣血雙補作用，能促進粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子形成[15]。

巨噬細胞集落刺激因子是分泌糖蛋白或蛋白多糖，由巨噬細胞、內皮細胞和纖維母細胞等多種細胞產生，能選擇性刺激巨噬細胞集落形成，誘導巨噬細胞前體細胞增殖分化，對滋養層細胞、小膠質細胞和骨細胞均有調節作用。報道[16]稱，腫瘤化療后該細胞會加速造血系統恢復，能改善患者抗感染力，化療后加用巨噬細胞集落刺激因子能促進造血功能恢復，增加血液中單核細胞水平，增強巨噬細胞對腫瘤殺傷力。而粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子為一種22?kda糖蛋白，有文獻[17-18]稱，小鼠中注射該因子后白細胞會增加5倍，故其能刺激成熟白細胞從而達到升白作用。報道稱，目前對白細胞減少癥主要是通過刺激該因子，通過促進腫瘤細胞分化，補充白細胞數以增加化療藥物效應和增強機體免疫功能，從而達到抗腫瘤目的。

結果顯示，加用八珍湯后患者在神疲乏力、心悸氣短、頭暈目眩、面色淡白、畏寒肢冷、納呆食少上均得到明顯改善，這和治療1周后在白細胞水平顯著升高有關，其中利血生、鯊肝醇均可防治各種原因引起的白細胞減少，但在免疫功能上觀察組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞含量顯著升高，這說明八珍湯能顯著提高機體免疫力，刺激造血細胞形成，故骨髓抑制得到緩解，故白細胞能維持正常水平，而白細胞升高后又會促使免疫力得到提高，從而提高療效。中醫藥本身不良反應小，安全性高，且療程短，故不良反應低。故八珍湯能減輕化療藥物不良反應，能促進骨髓干細胞增殖分化，改善骨髓造血功能，提高白細胞和機體免疫力，從而發揮抗腫瘤作用[19]，提高肺癌患者化療后生命質量，延長生存期。

參考文獻

[1]馮燕燕，全中文.八珍湯加減治療白細胞減少癥療效觀察[J].光明中醫，2016，31（12）：1757-1759.

[2]王梅.中藥聯合穴位注射治療肺癌化療后白細胞減少癥臨床觀察[J].湖北中醫雜志，2016，38（4）：29-30.

[3]劉崢.加味當歸補血湯治療放療所致白細胞減少癥的臨床效果[J].當代醫藥論叢，2017，15（3）：101-102.

[4]劉玉才，張煥珍，于鳳玲，等.加味當歸補血湯治療肺癌放療后白細胞減少的臨床療效[J].山東醫學高等專科學校學報，2016，38（2）：112-114.

[5]陳宇鵬.加味當歸補血湯對肺癌化療后白細胞減少的治療效果探析[J].中西醫結合心血管病（連續型電子期刊），2017，5（32）：163.

[6]周敏.參鹿固元湯治療非小細胞肺癌同步放化療后白細胞減少癥臨床分析[J].醫藥前沿，2017，7（31）：365-366.

[7]陳波，吳文杰.芪膠升白膠囊對肺癌放療患者白細胞減少的效果和對生存質量的影響分析[J].中國當代醫藥，2017，24（32）：53-55.

[8]何斌，楊宇飛，褚亞軍，等.生血寶合劑治療非小細胞肺癌患者化療后白細胞減少癥210例多中心隨機、雙盲對照臨床研究[J].中醫雜志，2017，58（9）：763-767.

[9]喬鐵，梁可，馬進，等.黃芪皂苷對化療貧血小鼠PI3K/Akt/mTOR信號通路相關基因mRNA表達的影響[J].中國中藥雜志，2016，41（20）：3828-3832.

[10]周日花，傅根蓮，石燕，等.八珍湯顆粒治療抗結核藥所致白細胞減少的療效觀察及護理[J].實用醫學雜志，2018，34（5）：854-856.

[11]段發蘭，李亞新，楊飛翔，等.中西藥結合辯證治療老年再生障礙性貧血的效果分析及對血清腫瘤壞死因子α的影響[J].中國醫藥，2016，11（1）：94-98.

[12]徐立忠，齊春俊.中藥加減八珍湯結合放療治療宮頸癌病人臨床研究[J].飲食保健，2018，5（10）：95-96.

[13]邱科.加味八珍湯治療肺癌化療后白細胞減少的臨床分析[J].中醫臨床研究，2018，10（10）：87-88.

[14]徐勇.香砂八珍湯聯合腸內營養對消化道腫瘤術后患者免疫功能的影響分析[J].中國保健營養，2017，27（7）：333-334.

[15]許文忠，劉淼，成曉燕，等.八珍湯合益元丸對氣虛體質疲勞患者臨床療效及免疫功能的影響[J].河北中醫藥學報，2017，32（2）：13-17.

[16]賈磊，張躍強.八珍湯加減對肺癌化療后骨髓抑制的影響[J].北方藥學，2018，15（1）：53-54.

[17]Manuzak?JA，Gott?TM，Kirkwood?JS，etc.Heavy?Cannabis?Use?Associated?With?Reduction?in?Activated?and?Inflammatory?Immune?Cell?Frequencies?in?Antiretroviral?Therapy-Treated?Human?Immunodeficiency?Virus-Infected?Individuals[J].Clin?Infect?Dis，2018，66（12）：1872-1882.

[18]王會麗.八珍湯對中晚期食管癌化療患者毒副反應及生活質量的影響[J].中國民間療法，2017，25（8）：60-61.

[19]劉安琪，畢紅霞.八珍湯加減對肺癌化療所致白細胞減少療效及血清IL-2變化的臨床研究[J].內蒙古中醫藥，2015，4（5）：49-50.

（2018-09-14收稿?責任編輯：蒼寧）

基金項目：黑龍江省衛生廳科研課題（2015-271）作者簡介：李津（1986.10—），男，碩士，主治醫師，研究方向：中醫腫瘤臨床，E-mail：lijindoctcr@sina.com通信作者：徐巍（1966.01—），女，博士，主任醫師，研究方向：中西醫結合腫瘤，E-mail：13796059990@163.com