血清YKL-40水平對冠心病診斷價值的Meta分析

倪占玲，張 優，戴國友，張 山，高傳玉

冠心病(coronary heart disease，CHD)是由多種因素共同作用導致的心血管疾病，是全球常見的死亡原因之一[1]，其發病機制目前還不完全清楚[2]。國內外已有研究表明炎性反應在冠心病發生發展中起著非常重要的作用，炎性反應和自身免疫系統的激活與動脈粥樣硬化存在密切關系。炎性因子在冠心病動脈粥樣硬化的診斷和預后判斷中的價值也越來越受到關注。甲殼質酶蛋白(YKL-40)是近年來發現的一種新的血清炎癥標志物。有研究表明，YKL-40廣泛存在于動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞及血管平滑肌細胞，提示YKL-40參與了動脈粥樣硬化早期斑塊的形成及發展過程[3]，缺血性卒中、心肌梗死、冠心病、充血性心力衰竭等疾病的發生風險均與YKL-40 水平有關[4-9]，提示YKL-40可以作為冠心病急癥預測的新型生物標志物和潛在的治療靶點，但也有與此不同的報道[10-11]。因此，本研究采用Meta分析方法進行定量綜合統計，全面客觀地評估YKL-40在冠心病中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 系統全面地檢索PubMed、EBSCO、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)和萬方數據知識服務平臺(WanFang Data)數據庫，檢索語言為中文、英文，搜集冠心病與血清YKL-40水平相關的病例-對照研究，檢索時間均為建庫至2018年11月。英文檢索詞包括：coronary artery disease，CAD，coronary heart disease，CHD，myocardiac infarction，MI，YKL-40，CHI3L1，glycoprotein gp39，chitinase-3-like-1等；中文檢索詞包括：冠心病、甲殼質酶蛋白、人類軟骨糖蛋白-39、肝素結合蛋白、幾丁質酶-3樣蛋白1等。此外，為避免檢索不全面，手動檢索相關文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：①文獻為公開發表的隨機對照試驗研究；②研究內容涉及YKL-40水平和冠心病相關的可供統計分析的數據資料，數據能夠直接或間接獲得YKL-40診斷冠心病的靈敏度和特異度。排除標準：①有心臟瓣膜病、腫瘤、慢性肝腎衰竭、結締組織病、肺栓塞以及其他感染性疾病等可能影響YKL-40水平的情況；②不能提供可供統計分析數據的研究或研究結果沒有足夠數據資料構建診斷分析的2×2表格；③動物實驗、病例報告、綜述、評論、非隨機對照試驗等文獻；④語言非中文、英文。

1.3 資料提取 由2位研究者獨立篩選初步搜索到的文獻，確認所有納入文獻都符合納入條件，如果意見不一致，先進行討論，若仍無法達到一致，則由第3位研究者進行仲裁。文獻篩選時首先閱讀標題和摘要，在排除與研究對象無關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。使用事先設計的表格提取資料，①納入研究的基本信息：作者、年份、文獻中病人所屬國家(地區)以及種族；②研究對象的基線特征：樣本量、性別、年齡、一般臨床資料；③病例組與對照組的具體細節；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據：血清YKL-40 水平及其檢測方法等。

1.4 文獻質量評價 由2位研究者分別獨立采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)[12]進行文獻質量評價，當意見存在分歧時，先進行討論，若仍無法達到一致，則由第3位研究者進行仲裁。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用標準均方差(standard mean difference，SMD)與95%CI表示。納入研究結果間的異質性(heterogeneity test)采用χ2檢驗，同時結合I2檢測判斷異質性的大小。若差異有統計學意義(P<0.1)表示文獻間存在明顯異質性，I2≤25%表示異質性低，I2=50%表示異質性中度，I2>75%表示異質性高。若納入研究結果間異質性低，采用固定效應模型進行Meta分析，若納入研究結果間存在異質性，則使用隨機效應模式進行Meta分析，同時進一步分析異質性來源，按不同國家和樣本量進行亞組分析。運用敏感性分析檢測Meta分析結果的穩定性。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果 文獻初檢并去重后共獲得相關文獻87篇，查看題名和摘要排除明顯不相關文獻，初步入選51篇文獻，再根據納入標準經人工逐層篩選后，最終納入15項研究[10-11，13-25]進行Meta分析。

2.2 納入文獻的基本特征和文獻質量評價結果 納入文獻的基本特征和文獻質量評價結果見表1。

表1 納入文獻的基本特征和文獻質量評價結果

2.3 Meta分析結果 Meta 分析結果顯示，血清YKL-40在冠心病病人中明顯升高，差異有統計學意義[SMD=1.95，95%CI(1.15，2.75)，P<0.000 01]。詳見圖1。樣本量的亞組分析顯示，冠心病病人血清YKL-40水平較對照組人群更高，且差異有統計學意義。詳見圖2。按國家亞組分析結果顯示，中國、韓國和丹麥人群中，冠心病病人血清YKL-40水平與對照人群血清 YKL-40 水平比較差異有統計學意義，冠心病病人表達更高[中國：SMD=2.08，95%CI(0.89，3.26)，P=0.0006；韓國：SMD=0.65，95%CI(0.16，1.14)，P=0.009；丹麥：SMD=0.81，95%CI(0.54，1.08)，P<0.000 01]，然而土耳其和波蘭人群冠心病病人和對照人群YKL-40 水平差異無統計學意義[土耳其：SMD=4.48，95%CI(-2.85，11.82)，P=0.23；波蘭：SMD=0.20，95%CI(-0.22，0.61)，P=0.35]。詳見圖3。

圖1 血清YKL-40水平診斷冠心病的合并效應值

圖2 按樣本量分組的血清YKL-40水平診斷冠心病的合并效應值

圖3 按國家分組的血清YKL-40水平診斷冠心病的合并效應值

2.4 敏感性分析 逐一剔除單個研究后重新進行Meta分析，結果仍顯示血清YKL-40在冠心病病人中明顯升高，Meta分析結果較穩定。

3 討 論

冠心病是以動脈粥樣硬化為病理基礎，多因素共同作用的慢性炎癥性疾病，已經有足夠的證據表明致炎因子、急性期反應物在冠心病進展和急性冠脈綜合征的發生機制中起重要作用[1-2]，其中相關因子可能成為有關預警和早期診斷的指標。YKL-40是一種與急慢性炎癥有關的新的炎癥標記物，其相對分子質量為40 kD，而被稱為YKL-40。既往研究提示YKL-40參與炎癥性疾病的基質重構與新生血管形成，病理檢測到多種組織、細胞分泌YKL-40，比如粥樣硬化斑塊內的巨噬細胞、血管平滑肌細胞(VSMCs)、分化晚期的巨噬細胞。有研究發現2型糖尿病病人的炎性指標YKL-40水平增加，并且與胰島素抵抗程度及游離脂肪酸和三酰甘油的濃度有關[13]，此外，急性冠脈綜合征病人的YKL-40水平亦升高。可見，YKL-40與2型糖尿病病人加速發生的動脈粥樣硬化密切相關，與冠心病的進展及冠心病急癥有關，可能作為預警指標。YKL-40能提高趨化性、細胞附著性和血管平滑肌細胞的遷移及小血管分支的形成，因此認為YKL-40與血管生成有關[26]。而血管生成對冠狀動脈側支循環形成有益，對穩定性冠心病的控制與預后有益，提示YKL-40對冠心病的穩定可能是有益的。這些矛盾的觀點提示YKL-40與冠心病關系的復雜性。有前瞻性研究發現在無心血管病病史的正常人血中YKL-40水平與心血管疾病發生率呈正相關，與全因死亡率呈正相關關系[6-7]。提示YKL-40已經引起學者們的高度重視，可能成為冠心病的預警指標或早期診斷指標，或者新的干預靶點。

Meta分析結果顯示，冠心病病人血清YKL-40水平明顯高于對照組，差異有統計學意義，提示YKL-40有望成為冠心病新的生物標記物，為冠心病診斷提供血清學依據。已有實驗和臨床研究表明冠心病是動脈血管壁的慢性炎癥反應的過程和結果。YKL-40蛋白是近年來發現的一種前炎癥蛋白，既往體外實驗發現激活的巨噬細胞、血管平滑肌細胞、中性粒細胞和其他一些細胞可以分泌YKL-40[27]，體內研究檢測到動脈粥樣硬化斑塊內炎癥和基質重構處的血管平滑肌細胞和巨噬細胞中YKL-40的顯著表達[28]，并發現YKL-40參與了細胞外基質的重構過程[29-30]。由此推測冠狀動脈粥樣硬化致血清YKL-40升高，繼而引起心血管疾病。盡管亞組分層分析顯示土耳其和波蘭人群血清YKL-40水平升高與冠心病沒有相關性，這可能和這些國家的社會經濟環境、基因背景和生活方式有關，但本研究提及的多篇文獻已經表明血清YKL-40水平升高與冠心病發生發展呈正相關。本研究結果提示，YKL-40可能成為冠心病診斷的生物標志物和新的治療干預靶點。但由于現有YKL-40與冠心病的相關性研究較少，且受納入研究的數量和質量限制，目前YKL-40作用機制尚不完全明確，上述結論尚需更多研究進一步驗證。