首發精神分裂癥病人血糖、血脂水平與認知損害的相關性研究

何 瀟，郎小娥，薛曉燕，侯 鑫，梁 瑛，柴 娜，侯欽強

精神分裂癥是嚴重的精神疾病，其認知功能損害被認為是繼陽性和陰性精神病性癥狀之外的第三類核心癥狀，首發精神分裂癥病人在用藥前已經存在廣泛的認知損害[1]，嚴重影響病人的社會功能，給病人家庭及社會帶來沉重的負擔，研究顯示精神分裂癥所致的傷殘相關壽命損失年(years lived with disability，YLDs)為1 340萬人，占2016年全部YLDs的1.7%[2]。精神分裂癥病人發生代謝紊亂的風險高，其罹患糖尿病的概率是一般人群的2～4倍[3]，發生代謝綜合征的概率是普通人群的3倍[4]。精神分裂癥病人的代謝紊亂早期發生并可伴隨終生，是心血管疾病發生的重要危險因素，常常也預示著不良的醫學結局和精神病學預后。首發精神分裂癥(first episode schizophrenia，FES)病人在使用抗精神病藥物之前已經存在糖脂代謝紊亂，糖脂代謝可以對認知功能產生多方面的影響，其機制尚不清楚且存在爭議，有研究認為高糖、高脂可以加重精神分裂癥病人的認知損害，也有研究認為高糖、高脂可對認知功能的某些方面產生一定的保護作用，本研究旨在探討FES病人血糖、血脂水平與認知損害的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月—2019年12月就診于山西醫科大學第一醫院精神衛生科的92例首發精神分裂癥病人作為病例組。納入標準：①符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷標準，陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評分總分>60分；②漢族、右利手，年齡18～45歲；③首次發病，總病程<2年，未使用過任何長效或者短效抗精神病藥物。排除標準：①有精神活性物質濫用史；②患有其他精神系統、神經系統疾?。虎厶幱谌焉锲诨蛘卟溉槠趮D女；④正在接受無抽搐改良電休克、經顱磁刺激、經顱直流電刺激等治療；⑤診斷糖尿病、高脂血癥及正在服用控制血糖及調節血脂相關藥物；⑥患有嚴重內分泌疾??；⑦肥胖。招募與病例組年齡、性別相匹配的健康志愿者92名作為健康對照組，排除標準與病例組相同。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 本研究為橫斷面調查研究，所有研究對象均簽署知情同意書，研究方案獲得醫院倫理委員會批準。

1.2.2 一般資料收集 收集研究對象性別、年齡、受教育年限、是否吸煙飲酒，測量身高、體重，計算體質指數(body mass index，BMI)等。

1.2.3 實驗室指標測定 抽取兩組研究對象的空腹靜脈血，測定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹胰島素(fasting serum insulin，FIns)；采用穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，即 HOMA-IR=FBG×FIns/22.5。

1.2.4 疾病嚴重程度及認知功能評估 由兩名經過一致性培訓的主治醫師進行評估，采用PANSS量表評估病例組疾病嚴重程度，采用重復性神經心理狀態測驗(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)評估兩組研究對象的認知功能。RBANS由5個神經狀態構成：即刻記憶、視覺廣度、語言、注意、延遲記憶，具體分為12個分測驗：詞匯學習、故事記憶、圖形描述、線條定位、圖片命名、語義流暢性、數字廣度、符號數字匹配、詞匯再現、詞匯再認、故事回憶、圖形記憶，分數越高，認知功能越好。

2 結 果

2.1 兩組一般資料及實驗室指標比較 兩組性別、年齡、受教育年限、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05)。病例組HbA1c、TG、FIns及HOMA-IR水平高于對照組(P<0.05)；病例組HDL-C水平低于健康對照組(P<0.05)；兩組FBG、TC、LDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；病例組RBANS總分及各因子分均低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料及實驗室指標比較

2.2 病例組血糖、血脂水平與疾病嚴重程度及認知損害的相關性 病例組HbA1c水平與PANSS總分、陰性癥狀分及一般精神病理癥狀分呈正相關(P<0.05)；FIns、HOMA-IR水平與陰性癥狀分呈正相關，與RBANS總分、注意、延遲記憶評分呈負相關(P<0.05)。詳見表2。病例組HDL-C水平與PANSS總分及一般精神病理癥狀分呈負相關(P<0.05)，與RBANS總分及即刻記憶分呈正相關(P<0.05)，未發現TC、TG、LDL-C水平與認知損害的相關性。詳見表3。經年齡、性別、BMI校正后，以Pearson分析存在相關性的HbA1c、HOMA-IR、HDL-C(因HOMA-IR與FIns存在多重共線性，故只納入HOMA-IR)為自變量進行多元線性回歸分析，結果顯示：低年齡、高HbA1c及低HDL-C水平是疾病嚴重程度的危險因素，高HOMA-IR及低HDL-C水平是認知損害的危險因素。

表2 糖代謝指標與疾病嚴重程度及認知損害的相關性

表3 脂代謝指標與疾病嚴重程度及認知損害的相關性

3 討 論

本研究發現FES病人較健康對照組具有更高的糖脂代謝異常風險，其HbA1c、FIns、HOMA-IR、TG水平高于健康對照組，HDL-C水平低于健康對照組，差異有統計學意義，與既往部分研究結果一致[5-7]。表明FES病人在使用抗精神病藥物之前已經存在葡萄糖穩態的受損及胰島素抵抗[8-9]，其機制尚不清楚，首先可以排除精神病癥狀應激所致糖代謝異常，因為HbA1c水平反映病人近2～3個月的血糖控制水平，應激所致的糖代謝異常病人HbA1c水平一般不升高。但也有學者持不同的觀點，認為FES在未用藥時，高FBG、TC、TG、LDL-C的發生率遠低于普通人群[10]。精神分裂癥是2型糖尿病的危險因素，胰島素抵抗的發生先于2型糖尿病10～15年，且會導致2型糖尿病和代謝綜合征。美國的大型研究RASE-ETP發現56.5%的精神分裂癥病人存在脂代謝異常，但只有0.5%的病人接受降脂藥的治療[11]，因此，及早檢測FES病人的糖脂代謝相關指標，以便提前干預，減少不良事件的發生。

本研究發現FES病人的高HbA1c水平會加重病人的病情，尤其是陰性癥狀，高FIns、HOMA-IR水平會加重病人的陰性癥狀及認知損害，還發現FES病人的FIns、HOMA-IR水平與注意、延遲記憶評分呈負相關。既往研究發現共病糖尿病的精神分裂癥病人比只患精神分裂癥的病人認知損害更嚴重，尤其是即時記憶和注意方面[12]，且共病糖尿病的精神分裂癥病人的HbA1c水平與RBANS總分及各因子分存在負相關[13]，本研究在FES病人中未發現這種相關性。海馬在記憶中起著核心作用，研究發現精神分裂癥病人的記憶損害與海馬的激活不足有關[14]，葡萄糖調節受損及胰島素抵抗會導致海馬體積減小從而引起記憶受損[15]。胰島素能夠透過血腦屏障，海馬區的胰島素抵抗是認知損害的危險因素，激活胰島素受體后可以提高大鼠記憶任務的執行能力，增強人的詞語記憶能力、注意[16]。胰島素抵抗引起認知損害可能與以下機制有關：發生胰島素抵抗后，影響了磷脂酰激醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路的激活，從而影響哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1)的激活，進而調節突觸密度及突觸后致密蛋白95(PSD-95)來影響突觸可塑性，胰島素抵抗降低了突觸可塑性，加重了病人認知損傷；胰島素抵抗還可影響PI3K/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)/細胞外信號調節激酶(ERK)通路的激活，從而影響谷氨酸和γ-氨基丁酸受體激活，減少蛋白的合成，破壞樹突棘的穩定性，進而影響海馬功能，加重病人記憶功能損害。精神分裂癥病人早期的糖尿病預防對改善認知及總體健康是非常有益的[17]，因此，要早期監測病人的糖代謝水平。

本研究發現血脂各指標中，只有低HDL-C水平會加重病人病情，損害病人的即刻記憶及總體認知功能，這與Lancon等[18]的觀點一致，認為血脂4項中只有低HDL-C與認知損害有關。HDL-C具有逆向轉運膽固醇的作用，HDL-C水平下降，會導致脂質沉積，使血腦屏障的通透性增加，高碳酸物質擴散到血管周圍引起神經膠質細胞和神經元的損傷，從而引起認知損傷[19]；HDL-C還通過參與胰島素抵抗的形成及血糖的調節來影響認知功能，低HDL-C會導致胰島素敏感的組織膽固醇過量沉積，引起該組織的炎癥反應，從而造成胰島素抵抗，低HDL-C和血漿胰島素可增加脂解及氧化，使血糖升高[20]，這與本研究所觀察到的胰島素抵抗導致認知損傷的結論一致。但也有學者認為高脂可能是認知損害的保護因素，Elias等[21]認為高膽固醇與更好的語言流利度、推理、運動速度及注意相關，Krakowski等[22]也發現高膽固醇水平與更好的言語記憶相關。

綜上所述，FES病人具有更高的糖脂代謝風險，葡萄糖調節受損、胰島素抵抗、低HDL-C會加重病人的認知損害；FES病人的FIns、HOMA-IR水平與注意、延遲記憶評分呈負相關，提示要關注精神分裂癥病人的代謝風險，早期監測，早期干預，以改善病人的總體認知及預后。