基于數據挖掘技術分析韓振蘊教授治療抑郁癥的臨床用藥規律

林景峰，胡文悅，劉甘露，馬華萍，韓振蘊

韓振蘊教授是北京中醫藥大學深圳醫院的主任醫師，從事抑郁癥研究工作20余年，臨床擅長采用中西醫結合方式治療癡呆、中風、焦慮抑郁、失眠、頭痛、頭暈、帕金森病等神經內科常見病和疑難雜病[1]。R軟件是一種為統計計算和繪圖而生的語言和環境，是一套開源的數據分析解決方案，由一個龐大且活躍的全球性研究型社區維護，囊括了在其他軟件中尚不可用的、先進的統計計算例程，擁有頂尖水準的制圖功能[2]。本研究搜集并整理韓振蘊教授治療抑郁癥的中藥方劑，基于R軟件平臺，使用多種數據挖掘技術探究其用藥特點，并為抑郁癥的臨床用藥提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 數據來源 選取2017年9月17日—2018年11月21日北京中醫藥大學腦病科韓振蘊教授診治的抑郁癥病人69例，共138診次。

1.2 納入標準 ①符合《國際疾病分類》(ICD-10)中抑郁癥的診斷標準；②中醫方面符合《中醫內科疾病診療常規》中郁病的診斷標準；③韓振蘊教授使用中藥湯劑診治者。

1.3 排除標準 ①研究對象共病有其他嚴重精神障礙；②妊娠及哺乳期病人。

1.4 研究方法 規范中藥名稱，將規范后的中藥按照二分類的量化方法進行處理，以不同病人作為數據庫的行標，不同中藥作為數據庫的列標，并對中藥按照“使用=1，未使用=0”的規則進行賦值，建立Excel數據庫。

1.5 統計學處理 采用R軟件(Version：3.5.1)進行描述性統計分析和多種方法的數據挖掘分析。數據挖掘方面采用關聯度分析和聚類分析。其中，關聯度分析運用了Pearson相關系數的關聯分析，基于Apriori算法的相關度分析。聚類分析運用層次聚類的平均聯動方法和劃分聚類的K均值(K-means)算法和圍繞中心點的劃分(PAM)算法。

2 結 果

2.1 基本分析 單味中藥的頻次分析所收集的138張中藥處方中共使用了146味中藥，平均每味藥使用頻次為16.73次。單味中藥的使用頻數在30次以上的中藥有25味(17.1%)。詳見圖1。

圖1 使用頻數在30次以上中藥的頻數分布圖

2.2 相關分析 相關系數可以用來描述兩種中藥之間的聯帶關系。R軟件可以計算多種相關系數，包括Pearson相關系數、Spearman相關系數、Kendall相關系數等[2]。

2.2.1 Pearson相關分析 對146種藥物進行Pearson相關系數分析，根據韓振蘊教授臨床經驗篩選了抑郁癥相關藥對20對，相關關聯藥物及Pearson相關系數見表1。

表1 Pearson相關系數居前20位的藥對

2.2.2 對基于Pearson相關系數的可視化 利用R軟件corrplot包對146味藥物Pearson相關系數進行可視化作圖。詳見圖2。

圖2 146味藥物Pearson相關系數的可視化點圖

2.2.3 運用Apriori算法進行相關度分析 運用R軟件的arulesViz包和arules包進行基于Apriori算法的相關度分析。選擇支持度為0.5，置信度為0.8，篩選出的所有藥物組合見表2。降低組合的支持度納入門檻，取支持度為0.1，置信度為0.8，可得到5 882對符合要求的藥物相關組合。其中lift值較高的相關組合見圖3。從圖3可以看出，lift值較高的組合以補腎安神類藥物組合為主，說明韓振蘊教授在臨床用藥治療抑郁癥時，補腎安神類藥物以固定組合的方式來使用的情況較多。韓振蘊教授臨床診治老年病人較多，年老精氣自半，需在疏肝解郁的基礎上辨證加入補腎安神的藥對，如巴戟天、肉蓯蓉配合生龍骨、生牡蠣等藥物。本研究對得到的5 882個組合進行plot作圖分析，plot的顏色深度代表組合藥物的置信度。可見，在支持度>0.1的組合中，藥物的置信度和lift值均較為客觀，詳見圖4。故此關聯分析具有較好的可信度。對得到的5 882個組合進行plot作圖分析，plot的顏色深度代表組合藥物的order(本研究中可以認為是藥物組合中包含藥物的個數)，詳見圖5。可見，在支持度>0.1的組合中，藥物的置信度良好，同時有大量組合含有較多的藥物，故可得到新的置信度和支持度都較好，且藥物數量較多的藥物組合。對藥物關聯規則進行整體構圖分析，結果見圖6。從圖6可以看出，柴胡、當歸、生龍骨、生牡蠣、木香、梔子、白術、丹參、茯苓、陳皮、半夏、炙甘草等藥物為韓振蘊教授臨床用藥最為中心的藥物。

表2 基于Apriori算法支持度大于0.5、置信度大于0.8的相關藥對

圖4 基于Apriori算法，支持度大于0.1的藥物的置信度和lift值

圖5 基于Apriori算法，支持度大于0.1的藥物的置信度和order值

圖6 基于Apriori算法，支持度大于0.1的藥物關聯規則整體構圖分析

2.3 聚類分析 聚類分析可分為層次聚類(hierarchical agglomerative clustering)和劃分聚類(partitioning clustering)，對于層次聚類來說，最常用的算法是單聯動(single linkage)、全聯動(complete linkage )、平均聯動(average linkage)、質心(centroid)和Ward方法。對于劃分聚類來說，最常用的算法是K-means和PAM。本研究運用R軟件實現層次聚類的平均聯動方法和K-means算法及PAM算法，并對各種算法所得到的聚類結果進行比較分析。

2.3.1 確定聚類數目

2.3.1.1 利用mclust包確定聚類數目 對146味中藥進行聚類數目測試，具體測試結果見圖7。由此可見，取1類的聚類數目是最優的聚類數目。但由于聚類數目并不能只有1類，故此方法不適合作為本次藥物聚類數目的確定方法。

圖7 利用mclust包確定聚類數目

2.3.1.2 利用組內平方誤差和(sum of squared error，SSE)確定最佳聚類數目 最佳聚類數目為3個。詳見圖8。

圖8 利用SSE來確定聚類數目

2.3.1.3 利用PAM算法確定最佳聚類數目 K-means算法取得的是均值，異常點對其影響較大，孤立的點易聚為一類，本研究使用PAM算法進行改進。利用PAM算法計算最佳聚類數目，得到最佳聚類數目為9個。

2.3.1.4 利用AP算法來確定最佳聚類數目 本質上是類似K-means或者層次聚類一樣，是一種聚類方法，因為不需要像K-means一樣提供聚類數，會自動算出最佳聚類數，因此，也可以作為一種計算最佳聚類數目的方法。經計算，得到的聚類數為29個。

2.3.1.5 利用輪廓系數(average silhouette method)計算最佳聚類數目 最佳聚類數目為10個。詳見圖9。

圖9 利用輪廓系數來確定聚類數目

2.3.1.6 利用Gap Statistic方法尋找最佳聚類數目 計算結果的最佳聚類數目為1個，不符合要求。詳見圖10。

圖10 利用Gap Statistic方法確定聚類數目

綜合以上分析，本研究聚類數目可以暫時確定為3個、9個、10個和29個類別。

2.3.2 層次聚類 對146味中藥進行層次聚類，可以將這些中藥分為3類、9類、10類或29類。詳見圖11。聚類數目為3個時的聚類結果詳見圖12。當取聚類數目為3個時，具體分類見表3。第一類藥物以疏肝化痰、理氣安神為主；第二類藥物以補腎填精為主；第三類藥物以通絡活血行氣為主。藥物被分成9類與被分成10類的聚類結果類似。本研究取分為10類的聚類結果。詳見圖13。該結果主要在聚類為3類的基礎上進行了更加具體的藥物分類。當藥物被聚類成29類時，可以從中得到許多藥對。詳見圖14、表4。具體可見的藥對如枸杞子與龍眼肉、墨旱蓮與女貞子、白僵蠶與全蝎、海藻與昆布、巴戟天和肉蓯蓉、楮實子和沙苑子、石菖蒲和郁金等。

圖11 146味中藥的層次聚類分布圖

圖12 聚類數目為3個時的層次聚類結果分布圖

表3聚類數目為3個時的層次聚類結果

序號 藥物1白芍,白薇,柏子仁,半夏,薄荷,北沙參,萆薢,鱉甲,蒼術,柴胡,炒白術,陳皮,赤芍,刺五加,大黃,膽南星,淡豆豉,淡竹葉,當歸,浮小麥,附子,瓜蔞,廣藿香,桂枝,何首烏,厚樸,黃柏,黃連,黃芩,火麻仁,藿香,雞內金,姜半夏,焦麥芽,焦山楂,焦神曲,酒大黃,決明子,蓮子心,靈芝,羚羊角,麥冬,牡丹皮,木香,炮姜,佩蘭,枇杷葉,砂仁,山藥,生地,生龍骨,生牡蠣,石斛,桃仁,菟絲子,瓦楞子,五味子,薤白,旋復花,薏苡仁,澤瀉,浙貝母,珍珠母,知母,梔子,枳殼,枳實,炙甘草,炙黃芪,竹茹,紫蘇梗2巴戟天,白術,楮實子,磁石,大棗,杜仲,茯苓,枸骨葉,合歡花,黃精,黃芪,雞血藤,漏蘆,鹿角膠,清半夏,肉蓯蓉,三七,沙苑子,生姜,石菖蒲,熟地,鎖陽,太子參,益智仁,淫羊藿,郁金3阿膠,艾葉,白僵蠶,白芷,補骨脂,車前子,川芎,丹參,丹皮,黨參,地龍,佛手,茯神,藁本,葛根,鉤藤,枸杞子,龜甲,海藻,紅花,紅景天,僵蠶,昆布,龍眼肉,鹿角霜,綿萆薢,墨旱蓮,木瓜,牛膝,女貞子,羌活,全瓜蔞,全蝎,肉豆蔻,肉桂,桑寄生,沙參,山茱萸,首烏藤,酸棗仁,天麻,烏梅,細辛,香附,香櫞,延胡索,益母草,棗仁,珍珠粉

圖13 聚類數目為10個時的層次聚類結果分布圖

圖14 聚類數目為29個時的層次聚類結果分布圖

表4聚類數目為29個時的層次聚類結果

序號 藥物序號 藥物1阿膠,補骨脂,黨參,枸杞子,龍眼肉,鹿角霜,肉豆蔻,酸棗仁16火麻仁,雞內金,焦麥芽,靈芝,炙黃芪2丹皮,墨旱蓮,女貞子,全瓜蔞,沙參,山茱萸,17蒼術,瓜蔞,焦山楂,焦神曲3白僵蠶,龜甲,全蝎18薤白,枳殼,紫蘇梗4丹參,香附19半夏,萆薢,黃芩,藿香,佩蘭5鉤藤,紅景天,牛膝,桑寄生,天麻20桂枝,黃柏,桃仁,菟絲子,薏苡仁6白芷,藁本,羌活,細辛,延胡索21附子,厚樸,酒大黃,炮姜7車前子,地龍,僵蠶,綿萆薢,棗仁22白芍,大黃,枳實8川芎,佛手,海藻,紅花,昆布,烏梅,香櫞,益母草23枇杷葉,山藥,生地,澤瀉,浙貝母,知母9艾葉,茯神,葛根,木瓜,肉桂,首烏藤,珍珠粉24白薇,刺五加,浮小麥,牡丹皮,珍珠母10巴戟天,楮實子,杜仲,黃精,黃芪,雞血藤,鹿角膠,肉蓯蓉,三七,沙苑子,熟地,鎖陽,淫羊藿2526柏子仁,蓮子心,羚羊角柴胡,炒白術,赤芍,淡豆豉,當歸,生龍骨,生牡蠣11磁石,漏蘆,石菖蒲,郁金27薄荷,廣藿香,梔子12白術,大棗,茯苓,清半夏,生姜28鱉甲,膽南星,黃連,竹茹13枸骨葉,合歡花,太子參,益智仁29何首烏14陳皮,姜半夏,木香,砂仁,瓦楞子,旋復花,炙甘草15北沙參,淡竹葉,決明子,麥冬,石斛,五味子

2.3.3 K-means聚類分析 當取聚類數目為3類時，146種中藥主要可以分為疏肝行氣健脾、活血通絡、補腎滋陰3類藥物。詳見圖15。此3類藥物也符合韓振蘊教授的臨床用藥習慣。韓振蘊教授臨床治療抑郁癥病人中年輕婦女和更年期婦女也較為常見，女子以血為本，血能攝氣，血行則氣行，故在疏肝行氣健脾的基礎上注重辨證，加以活血通絡等藥物進行治療。

2.3.4 PAM聚類分析 PAM聚類分析得到的結果與K-means聚類分析得到的結果類似。詳見圖16。

圖15 K-means聚類結果

圖16 PAM聚類結果

3 討 論

抑郁癥又稱為抑郁障礙，是以持久顯著的心境低落狀態為主要特征的一種危害人類身心健康的常見病[3]。抑郁癥在中醫內科學主要屬于“郁病”的范疇，從病因病機方面分析以“肝失疏泄，脾失運化，心神失養，臟腑陰陽氣血失和”為主要原因，治療方面則在疏肝解郁的基礎上施以辨證論治[4]。本研究基于R軟件平臺，利用多種數據挖掘技術分析韓振蘊教授治療抑郁癥的臨床用藥規律。在Pearson相關系數分析方面，可以得到韓振蘊教授平時處方中的20個高相關度的中藥對。但此相關系數未考慮到支持度與置信度的問題。故利用Apriori算法進行相關度分析，對支持度與置信度進行了限定，篩選高頻藥物中的藥物組合。

根據表2可得出結論，在高頻用藥的中藥中，以疏肝健脾理氣類藥物的藥物組合為主。將支持度調低，篩選中高頻的藥物組合，得到圖3。從圖3可以看出，在中高頻的藥物組合中，以疏肝健脾理氣類和補腎填精類藥物為主。具體原因有幾個方面：①抑郁癥臨床上以肝郁脾虛證為主[5-6]，有研究表明抑郁癥病人肝郁占41%，脾虛占16%[7]。而肝郁脾虛型抑郁癥在治療用藥方面需以疏肝健脾理氣藥為主。圖6中標出了韓振蘊教授門診中最為核心的藥物，主要為柴胡、當歸、生龍骨、生牡蠣、木香、梔子、白術、丹參、茯苓、陳皮、半夏、炙甘草等藥物。其中當歸、柴胡理氣疏肝活血，生龍骨、生牡蠣重鎮安神，丹參活血安神，木香、丹參活血理氣，半夏、陳皮、茯苓、白術健脾理氣，諸藥合用，共奏疏肝健脾、安神理氣之功效。②韓振蘊教授門診有不少老年抑郁癥病人，此類病人在辨證時多在肝氣郁結的基礎上存在肝腎不足，故用藥時需用到不少補益肝腎的藥物。圖15 K-means聚類分析表明，韓振蘊教授臨床較為常用的補益肝腎藥物主要為褚實子、巴戟天、肉蓯蓉、鎖陽、黃精等。此類藥物大多為溫潤補益之品，對老年抑郁癥存在肝腎不足者效果佳。

本研究僅對韓振蘊教授處方中的中藥組成進行了分析，并未針對病人年齡、性別等與藥物組成進行交叉分析；同時，本研究樣本量為69例，樣本量有限，研究結論需更大的樣本量進行驗證。另外，本研究未將藥物劑量作為加權指標對藥物組成進行加權，未考慮藥物劑量所造成的影響。故后期仍需進行更加深入的數據挖掘。