偏頭痛對認知功能影響的作用機制研究進展

崔嬌娜，牛爭平

偏頭痛是一種常見的慢性神經血管性疾病，其主要臨床表現為單側發作性搏動性頭痛，且常伴有自主神經功能紊亂。2015年全球疾病負擔調查顯示，偏頭痛在全球致殘疾病中排第七名[1]，造成了巨大的經濟和社會負擔。既往研究更多關注偏頭痛的頭痛發作，而忽視了其對病人認知功能的影響。近年來，偏頭痛與認知功能的關系以及發病機制逐漸受到學者的重視，但二者的相關性及機制尚不明確。鑒于偏頭痛在人群中普遍存在，偏頭痛與認知功能之間的關系可能會對公共健康產生重大影響。本研究就偏頭痛對認知功能的影響及可能機制進行綜述，以引起臨床醫生的足夠重視。

1 偏頭痛對認知功能的影響

1.1 偏頭痛導致認知功能下降 偏頭痛導致認知功能下降，主要表現在記憶力、定向力、注意力、執行功能、解決問題能力、閱讀速度、語言學習等方面。偏頭痛發作可分為發作期和發作間期。多數學者認為偏頭痛病人存在發作期認知功能下降[2-6]。近年來越來越多的研究表明，不論是發作性偏頭痛亦或慢性偏頭痛，在發作間期均會引起認知功能下降[6-12]，主要表現在執行功能、視覺空間、注意、記憶、語言等認知子域，但對于偏頭痛疼痛程度、持續時間及發作頻率與認知下降程度是否相關，目前研究結論尚不一致[3，6，8-11]。亦有學者將偏頭痛發作分為4個時相：前驅期、先兆期、頭痛期和后遺癥期，進行獨立評估。提出認知障礙可發生在偏頭痛各個時相，其中前驅期和頭痛期最為顯著[13]。

國際頭痛協會將偏頭痛分為兩個類型：有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛。先兆癥狀主要由皮質擴展性抑制引起，是一個特定的偏頭痛特征。一些學者對偏頭痛先兆期相關認知癥狀進行研究[11-12，14]，得出認知下降的結論。而由于一部分偏頭痛病人在先兆后并不伴隨偏頭痛癥狀，對于這一類先兆偏頭痛與認知功能的研究尚不全面，因此先兆偏頭痛與認知功能的關系仍存在爭議。無先兆偏頭痛占偏頭痛的80%，對其研究較為充分，多數學者認為無先兆偏頭痛可導致認知下降[3，7-8，15]。

對于發育軌跡中較為關鍵的兒童、青少年時期，亦有學者進行了偏頭痛相關認知癥狀的研究，大多支持偏頭痛導致認知下降這一觀點[12，16-18]。考慮到偏頭痛可能會持續到成年，認知障礙將伴隨偏頭痛，故有學者提出應將認知功能的恢復作為偏頭痛急性期治療的次要終點[5，16]。

偏頭痛相關認知下降還可能與性別及藥物治療有關。有學者認為應關注性別在偏頭痛所致認知障礙中的重要性[19]，對于中年女性偏頭痛病人，其特定認知功能受損較男性更加明顯[14]。偏頭痛致認知下降亦可能與偏頭痛藥物治療相關。托吡酯對偏頭痛的預防性治療，可有效緩解偏頭痛，但同時也會出現藥物相關副作用如認知下降[20]。

偏頭痛導致認知下降，與偏頭痛的分期、分型、病人性別、用藥及特殊年齡段等方面有關，已得到大多數學者的認可，但不能除外偏頭痛與認知障礙之間只是關聯而非因果關系[11]，未來仍需針對特定的偏頭痛特征或時相與特定的認知缺陷之間的關系進行精準研究。

1.2 偏頭痛不會導致認知功能下降 目前大多研究認為偏頭痛會導致認知損害，但也有學者認為，即使先兆偏頭痛病人在執行功能方面的認知能力較無先兆偏頭痛病人差，但偏頭痛病人，無論有無先兆，其總體認知功能并無明顯受損[21]。一項針對無先兆偏頭痛兒童的研究亦發現，其空間注意力與正常同齡兒童并無差別[22]，但未涉及其他認知子域，需進一步研究。一些前瞻性研究也認為偏頭痛不會導致認知障礙[23-26]。研究顯示，隨著年齡的增加，偏頭痛病人的認知能力下降，但與正常人群認知能力并無明顯差異，且其認知能力下降的風險也并不增加。

1.3 偏頭痛病人有更好的總體認知 對中老年群體的研究發現，與無偏頭痛病人相比，偏頭痛病人尤其是有先兆者，發作間期有更好的總體認知；同時，該研究表明，與無偏頭痛病人相比，非活動性偏頭痛病人(距上一次發作后>1年)較活動性偏頭痛病人(距上一次發作后<1年)認知能力更好[27]。一項長期的前瞻性研究亦提出，隨著時間的推移，先兆偏頭痛病人，其特定的認知功能下降幅度小于非偏頭痛者[28]。偏頭痛病人認知改善，可能與其發作間期產生神經血管代償相關[2-3，27]。

關于偏頭痛對認知功能的影響，主要有以下幾種觀點，即偏頭痛降低認知功能，偏頭痛對認知功能無明顯影響或偏頭痛改善總體認知。造成多種觀點的原因可能與臨床研究樣本量小、研究方法的局限性、偏頭痛的異質性[16]、藥物治療[6，20]、情緒障礙共病[11]等因素有關。未來需進一步完善相關臨床或基礎研究，盡可能明確偏頭痛與認知功能的關系，為臨床實踐提供幫助。

2 偏頭痛影響認知功能的可能機制

偏頭痛影響認知功能的機制至今尚不明確，目前關于偏頭痛影響認知功能的可能機制主要有以下幾種。

2.1 疼痛矩陣與三叉神經血管神經元皮質投射 20世紀60年代提出的“疼痛矩陣”，被認為參與整合所有對疼痛的感覺、情感和認知反應[29-30]。其中，前扣帶回與選擇性注意力、工作記憶能力和錯誤意識調控、執行功能等認知子域相關[31-32]。疼痛矩陣中的前額葉皮質也與認知子域有關。有研究表明，前額葉皮質受損可能導致認知損害，特別是靈活性方面，類似于臨床研究中的執行功能[33]。對于偏頭痛與認知的研究發現，三叉神經血管神經元通過三叉神經丘腦束投射到丘腦核[34]，其主要包括腹后內側核(ventral postermedial thalamic nuclei，VPM)、丘腦后核(posterior thalamic nuclei，PO)、外側丘腦后核(lateral posterior thalamic nuclei，LP)、外側丘腦背核(lateral dorsal thalamic nuclei，LD)等[35]。這些丘腦核除投射到疼痛矩陣以外，其中LP、LD、PO還會投射到頂葉聯合皮層、運動、視覺和聽覺等許多功能不同且散在分布的皮層區域[36](見圖1)。這一機制涉及情感、運動功能、視覺和聽覺感知、空間定位、記憶恢復等方面，可能是偏頭痛影響認知功能的原因之一。

PFC(prefrontal cortex)：前額葉皮質；ACC(anterior cingulate cortex)：前扣帶回；Thalamus：丘腦；Amygdala：杏仁核；S1：初級體感皮質；S2：次級體感皮質；Insula：島葉；M1：初級運動皮質；PAC(parietal association cortex)：頂葉聯合皮質；Auditory cortex：聽覺皮質；Visual cortex：視覺皮質。

2.2 神經遞質-受體 偏頭痛的發病機制除三叉神經血管學說以外，神經學說也參與偏頭痛發作，其主要通過皮質擴展性抑制引起偏頭痛先兆。近期有學者認為，可能通過神經突觸釋放神經遞質，作用于相關受體，影響病人的認知功能。

2.2.1 谷氨酸 有研究發現，谷氨酸通過與N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)等受體的結合參與長時程突觸增強(long-term synaptic potentiation，LTP)這一過程，對于學習和記憶至關重要[37]。而谷氨酸能神經元亦參與了可導致偏頭痛發作的類似于LTP的中樞敏化過程，即強烈的傷害性刺激引起的傷害性感覺系統持續敏化，是一種功能性突觸可塑性變化。疼痛刺激誘導的突觸可塑性被證明發生在已知認知功能的高級大腦區域，如杏仁核[38]、前扣帶回[39]和海馬[40]等。Moriarty等[31]研究認為，疼痛誘導的突觸可塑性與學習/記憶相關的LTP共同發生，導致整體干擾效應，造成認知障礙。也有一些學者認為某些細胞因子導致星形膠質細胞對谷氨酸的攝取受限，引起谷氨酸在細胞外的累積，降低了谷氨酸信號的精確性，進而機體負反饋調節引起谷氨酸釋放減少[41]。這些變化可能是偏頭痛導致認知能力下降的原因之一，但仍需進一步的研究來證實這一理論。

2.2.2 γ-氨基丁酸和單胺類 γ-氨基丁酸是一種抑制性神經遞質，可以減輕偏頭痛發作，同時也可以減緩認知過程[31]；單胺類物質如5-羥色胺或多巴胺的減少，亦可改善注意力控制等認知功能[42]。這些神經遞質在認知過程及偏頭痛發作中的共同作用，可能與偏頭痛相關認知障礙的發病機制有關。

2.3 其他可能機制 除神經元皮質投射和神經遞質機制以外，血管舒縮功能障礙引起的腦血流變化亦可能會影響偏頭痛病人的認知功能。有研究通過功能磁共振成像(fMRI)證實，在偏頭痛發作期，認知功能下降的病人枕葉、顳葉和頂葉腦血流量降低[3]；而偏頭痛發作間期，由于基底動脈等血管的代償，病人腦血流總量增加[43]。由此推斷，偏頭痛病人腦血流量變化可能與其認知功能改變有關。有學者認為，偏頭痛影響認知功能也可能與腦白質病變有關。偏頭痛病人腦白質病變的風險增加[44-45]，且其認知功能下降與腦白質病變程度相關[46]。也有學者提出，偏頭痛引起的腦白質病變與其認知功能下降無關[11]，但Rist等[26]認為尚不能除外潛在關聯。

3 小 結

偏頭痛是一種具有生理-心理-社會等多重特性的疾病，關于偏頭痛對認知功能的影響，有以下幾種結論：偏頭痛降低認知功能、偏頭痛改善認知功能以及偏頭痛對認知功能無明顯影響。參與影響偏頭痛病人認知功能的可能機制包括神經元皮質投射、神經遞質、腦血流變化、腦白質病變等，具體機制尚不明確，仍需進一步深入研究，以明確偏頭痛及其特定特征對認知功能的影響，并探討其中可能的機制，為臨床診療提供更充分的依據。