可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體在腎臟病中的研究進展

范小平 李秋芬 陳洪宇

[摘要] 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）是尿激酶型纖溶酶原激活物系統的組成部分，是尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）的可溶形式，作為一種新的診斷生物標志物，在各種炎性疾病、心腦血管疾病、亞臨床器官損害、自身免疫性疾病及腫瘤等多種疾病的發生發展及預后評估中發揮重要作用。近年來國內外研究發現suPAR與多種腎臟疾病有關。該文主要闡述了suPAR的結構、功能，與腎疾病的發生機制以及對suPAR在原發性腎病綜合征、糖尿病腎病、IgA腎病、慢性腎臟病、APOL1 風險變異、急性腎損傷等多種腎臟病中的研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體;腎臟病;標志物;研究進展

[中圖分類號] R692? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）13-0186-07

[Abstract] Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR） is a component of the urokinase-type plasminogen activator system，and it is a soluble form of urokinase-type plasminogen activator receptor（uPAR）. As a new diagnostic biomarker，it plays an important role in the occurrence，development and prognosis evaluation of various diseases such as various inflammatory diseases， cardiovascular and cerebrovascular diseases， subclinical organ damage， autoimmune diseases and tumors. Recent studies at home and abroad have found that suPAR is associated with a variety of kidney diseases. This article mainly explains the structure and function of suPAR and the pathogenesis of renal disease. It also reviews the research progress of suPAR in a variety of kidney diseases such as primary nephrotic syndrome，diabetic nephropathy，IgA nephropathy，chronic kidney disease，APOL1 risk variation，and acute kidney injury.

[Key words] Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor（suPAR）; Kidney diseases; Markers; Research progress

可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR）是尿激酶型纖溶酶原激活物受體（Urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR）的可溶形式，而uPAR是一種絲氨酸蛋白水解酶，在許多細胞類型中表達（如足突細胞、骨髓細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞、活化的T淋巴細胞和巨噬細胞、血管內皮細胞和某些腫瘤細胞），在免疫激活過程中被釋放到循環中[1]。同時suPAR作為尿激酶型纖溶酶原激活物系統的一個重要組成部分，參與多種生理途徑，包括纖溶酶原激活途徑、炎癥、調節細胞粘附、遷移、增殖和有絲分裂等[2]。

國內外研究表明，suPAR作為一種新型標志物，其水平升高與各種傳染病及炎性疾病（如肺結核）、肝纖維化、心血管疾病、自身免疫性疾病和腫瘤等多系統疾病的發生發展及預后相關。近年來，suPAR被發現與腎臟疾病有關，作為一種潛在的循環生物活性因子，其可引起局灶節段性腎小球硬化（Focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）的發生發展，并作為慢性腎臟病（Chronic kidney disease，CKD）進展的預測因子，同時suPAR水平升高與多種足細胞病關系密切，如：微小病變性腎病、膜性腎病、小兒腎病綜合征、糖尿病腎病，可能與載脂蛋白L1（Apolipoprotein L1， APOL1）的協同作用有關。本文主要闡述suPAR的結構與功能、suPAR參與腎損傷的作用機制以及目前已知的其在多種腎臟疾病中的研究進展，討論了suPAR是否能夠作為腎臟病早期診斷的特異性生物標志物，是否在腎臟病的嚴重程度分級、預后評估中發揮重要的作用，以及需要進一步闡明的方面。

1 suPAR的結構與功能

尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）是一種膜結合的相對分子質量為50～60 kD的糖基化單鏈蛋白，具有3個胞外結構域（D1、D2和D3），與細胞膜中的一個糖基化磷脂酰肌醇（Glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）錨定相關。在炎癥及其他相關因素的刺激下，uPAR被來自細胞表面的靠近GPI錨點處的蛋白酶裂解，從細胞表面脫落形成suPAR，即suPAR的一種可溶性形式。相關研究發現，這種發揮重要作用的蛋白酶主要包括跨膜磷脂酶C-GDE3、組織蛋白酶G和磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C。全長suPAR（suPAR DⅠ～Ⅲ）可被這些蛋白酶裂解成另外兩種具有不同生物學特性的可溶性形態，suPAR DⅡ～DⅢ和suPAR DⅠ。其中，suPAR DⅡ～DⅢ被認為對免疫活性細胞具有趨化作用，在炎癥反應誘導中發揮重要作用，而關于suPAR DⅠ的研究較少。在健康人群中，suPAR水平較為穩定，而在病理情況下，suPAR DⅡ～DⅢ可促使免疫系統激活水平增加，引起血清或尿液中suPAR水平的升高[3]。

糖尿病腎病（Diabetic kidney disease，DKD）是世界范圍內終末期腎病（End-stage renal disease，ESRD）的主要病因，是糖尿病的最主要并發癥之一，目前研究公認微量白蛋白尿是糖尿病患者腎臟受累的首個可檢測的指標，被普遍用于早期糖尿病腎病的篩查，然而相關研究發現在正常微量白蛋白尿人群中仍出現腎臟受累，糖尿病患者進展為糖尿病腎病的風險不斷持續。因此，目前研究方向主要集中于尋找更靈敏的生物標志物來檢測糖尿病患者的危險時間點及提高預防策略的效率。

目前多項國際前沿研究表明，suPAR水平在成人及兒童DKD患者中升高。Sherif EM等[18]在對79例1型糖尿病患兒及20例健康對照組的研究中發現，12例DKD患兒suPAR水平顯著升高。Theilade S等[19]的研究發現1型糖尿病患者suPAR水平明顯升高，且與糖尿病疾病進程、靶器官損害密切相關，與蛋白尿陰性患者相比，suPAR水平在蛋白尿陽性1型糖尿病患者中含量更高。suPAR被認為是一種潛在的新型糖尿病風險標記物。在關于667例不同程度蛋白尿1型糖尿病患者的一項前瞻性研究中，學者認為較高的suPAR水平是心血管事件、eGFR下降30%和死亡率的一個重要和獨立的危險因素[20]。Hayek SS等[21]對500例2型糖尿病非裔美國人進行相關研究發現與傳統的危險因素冠脈鈣化（Coronary artery calcium，CAC）及超敏C反應蛋白（Hypersensitive c-reactive protein，hsCRP）相比，suPAR與死亡率顯著相關，與女性性別、吸煙、胰島素使用、腎功能下降、蛋白尿和冠脈鈣化獨立相關。Drechsler C等[22]探討suPAR與糖尿病血液透析患者預后的關系，研究納入1175糖尿病血液透析患者進行長達4年的隨訪研究，結果顯示suPAR與血液透析患者預后的相關性持續存在，但需要進一步的研究來確定這種聯系的潛在途徑。因此，suPAR可能作為早期糖尿病腎病的診斷及風險評估因子，并在評價糖尿病腎病預后中起到重要的作用。

3.3 suPAR與IgA腎病

suPAR水平與IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）相關。Zhao Y等[23]收集并檢測了569例腎活檢診斷為IgAN患者的血suPAR水平，結果提示suPAR水平與尿蛋白呈正相關，與腎小球濾過率呈負相關，同時分析IgAN不同病理類型的血suPAR含量，研究發現M病變（Mesangial cellularity score，M）患者血漿suPAR水平高于無M病變患者，T病變（Percentage of interstitial fibrosis/tubular atrophy，T）越嚴重，血漿suPAR水平越高，相反，伴有S病變（Segmental sclerosis，S）與無S病變患者血suPAR水平無明顯差異。Guo SM等[24]采用單變量和多變量分析對138例IgAN患者血漿suPAR含量進行研究，研究表明血漿suPAR水平與年齡、性別、腎功能顯著相關，與IgAN-非FSGS患者相比，IgAN-FSGS患者血漿suPAR水平明顯升高，這與Zhao Y等[23]的研究結果不符。目前關于IgAN與suPAR水平的相關性研究較少，且研究結果的偏差可能受到樣本數據、檢測方法等多方面的影響，故血漿suPAR是否可以作為判斷IgA腎病患者FSGS存在的潛在預測因子仍有待更多的研究。

3.4 suPAR與慢性腎臟病

慢性腎臟病患者是心血管疾病和死亡的高危人群，早期發現并及時治療能夠一定程度上延緩腎功能的進展，降低心血管事件及死亡率，但是現在慢性腎臟病的篩查方法主要依靠尿蛋白排泄量的測定和腎小球濾過率，往往缺乏敏感性，因此，需要更靈敏的生物標記來更早地識別高危患者，預防慢性腎臟病的進展。

當前國內外研究證實suPAR水平在慢性腎臟病的發生發展中發揮著重要作用。Hayek SS等[25]測定了3683名研究對象的基線suPAR水平并進行觀察隨訪研究，研究其與慢性腎病進展的關系，研究表示suPAR含量的升高與eGFR水平下降獨立相關，同時通過分析其中心臟病患者的基線eGFR水平與suPAR的相關性，發現eGFR隨著suPAR含量的增加而下降，表明在基線eGFR正常的人群中，suPAR水平與eGFR下降存在更大相關性，因此，該研究認為早期suPAR也許可以作為預測心臟疾病人群腎功能下降的敏感指標，是慢性腎臟病的敏感生物標記物。同時，該后續相關研究結果表明，血清suPAR水平升高與多種腎臟疾病繼發的輕度至中度CKD患兒腎功能惡化風險增加有關，suPAR水平可以預測各種高危人群中CKD的發展[26]。Schulz CA等[27]研究發現在一組健康中年人群中，基線suPAR水平的升高與遠期eGFR下降、慢性腎臟病發病率增加以及住院治療風險顯著相關。Luo S等[28]也在對患有慢性腎病的美國黑人的前瞻性研究中證明較高的基線suPAR水平與慢性腎病進展、終末期腎臟病、致死風險密切相關。黃艷玲等[29]在suPAR水平與CKD的相關性研究中納入了頸動脈內膜中層厚度，研究證明血清suPAR含量在慢性腎臟病患者中升高，并與頸動脈內膜中層厚度呈正相關。上述研究均表明suPAR在預測普通及高危人群CKD發生中占重要作用，能夠反映CKD患者病情嚴重程度，或可作為預測CKD發生與疾病進展的敏感生物標記物。

此外，也有學者對suPAR在血液透析終末期腎病患者中的臨床應用進行研究。suPAR與肌酐、胱抑素C（cystatin C，cys-C）、半乳糖凝集素3（galectin 3， Gal-3）、N末端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、肌鈣蛋白T（troponin T，Tnl）呈正相關（P<0.05），suPAR水平增加與血透患者死亡率增加相關[30]。同時suPAR含量升高增加了血液透析患者心血管事件的發生[31]。因此，suPAP或與血液透析的預后相關。

3.5 suPAR與急性腎損傷

目前大部分研究認為suPAR與感染后腎功能受損相關，或被認為是急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）患者的感染標志物，感染來源包括病毒、細菌及寄生蟲等。漢坦病毒感染是AKI發生的一個重要病因，且常常導致嚴重的并發癥。Outinenl TK等[32]評估急性普馬拉漢坦病毒（Puumala hantavirus，PUUV）感染中尿suPAR水平與疾病嚴重程度的關系，研究發現急性漢坦病毒感染患者中尿suPAR水平升高并與尿蛋白呈正相關，而血漿suPAR則無相關性。在隨后的研究中進一步證實suPAR與急性漢坦病毒感染導致的AKI嚴重程度相關[33]。Mossanen JC等[34]研究發現心臟手術后發生AKI的患者具有較高的suPAR水平，認為suPAR可能是預測早期AKI的生物標志物，并認為這可能與術后炎癥反應有關。Hall A等[35]在一項前瞻性觀察研究中表明，AKI危重患者中suPAR水平顯著升高，suPAR濃度升高在AKI診斷和預測價值顯著優于C反應蛋白（c-reactive protein，CRP）。國內相關研究[36]通過收集78例原發性腎病綜合征患兒的臨床數據，分為急性腎損傷組和非急性腎損傷組，測定suPAR含量進行相關性研究，研究表明與對照組相比，suPAR水平在原發性NS患兒中明顯升高，并在急性腎損傷患兒中suPAR水平升高更為顯著，差異有統計學意義，suPAR或將在原發性腎病綜合征患兒的病情評估中發揮重要作用。但由于缺乏更加全面的研究，suPAR與急性腎損傷的發生之間是否存在其他的相關因素，suPAR是否能夠作為預測AKI的生物標志物需要研究者繼續探索。

3.6 suPAR與APOL1

近年來國外部分研究發現載脂蛋白L1（Apolipoprotein L1，APOL1）與CKD風險增加有關。APOL1基因變異為G1和G2，使非洲人后裔慢性腎臟疾病的風險增加，并被證明是FSGS、人類免疫缺陷病毒相關腎病（Human immunodeficiency virus associated nephropathy，HIVAN）和高血壓腎病（Hypertensive nephropathy，HTN）中的高風險因子[37-40]。Parsa A等[41]首次描述CKD進展、APOLI風險變異與suPAR之間的關系，研究人員試圖通過兩個隊列研究確定suPAR與CKD已建立的APOLI風險變異之間的協同作用。在其中一項非裔美國人腎臟疾病和高血壓研究中發現，APOL1風險變異與較高的終末期腎臟病發病率及CKD進展有關。而來自埃默里大學的隊列研究則證明高suPAR水平與高危APOL1基因型相關，與APOL1風險變異相關的腎功能下降依賴于血suPAR水平，suPAR水平較低的患者，與APOL1相關的風險降低，而suPAR水平較高的患者，與APOL1相關的風險增強。同時該研究發現suPAR、APOL1風險變異和αvβ3整合素三者之間聯系緊密的相互作用，APOL1的基因變異體G1和G2對suPAR激活的αvβ3整合素表現出更高的親和力。APOL1 G1或G2可增強αvβ3整合素的激活，并以一種依賴于suPAR的方式引起小鼠蛋白尿。該研究認為suPAR與APOL1 風險變異對足細胞表面αvβ3整合素激活的協同作用可能是CKD發生與進展的機制之一[42]。但上述研究均以小樣本研究為主，其協同作用具體如何進行，suPAR在CKD進展APOL1 風險變異的具體作用有待大樣本、多中心的研究進一步證實。

綜上所述，可以看到suPAR在腎臟病學中的應用前景的廣泛性。目前大量研究對suPAR與多種腎臟疾病之間的關系進行闡述，這些研究均發現suPAR表達水平在FSGS、IgA腎病、糖尿病腎病、急性腎損傷等多種腎臟病患者中升高，但由于缺乏研究數據資料的支撐，實驗結果之間存在矛盾性，或差異統計學意義不大，suPAR尚不能被作為FSGS及其他腎疾病早期診斷的特異性生物標志物，其原因可以從以下幾個方面闡述：（1）檢測方法的不同，我們對大量的文獻進行分析歸納，發現目前國內外研究對suPAR表達水平檢測采取不同的檢測方法，即使是同一種檢測方法，也采用來自不同生物公司的試劑盒，最后suPAR水平也存在較大差異，這可能使實驗研究結果看起來不那么準確。目前國內外臨床實驗研究主要是通過酶聯免疫吸附法和雙抗體夾心法檢測suPAR表達水平，國外最新研究[43]通過兩種不同suPAR ELISA試劑盒（suPARnostic試劑盒和人uPAR定量酶聯免疫吸附試劑盒）檢測FSGS患者的suPAR值，分析其表達水平與臨床指標的相關性，其中suPARnostic試劑盒采用雙抗體夾心法檢測suPAR水平，人uPAR定量酶聯免疫吸附試劑盒采用酶聯免疫吸附法檢測suPAR水平，研究發現，這兩種試劑盒均可以基于suPAR血漿水平來區分FSGS和非FSGS，而suPARnostic法更具有FSGS特異性;（2）suPAR的正常血清或尿液水平值尚未統一，由于suPAR水平在正常人群中也可檢測到，且在炎癥、應激狀態、腫瘤患者中水平升高，研究入組的非腎臟病人群若存在低度炎癥、尚未檢測的腫瘤時suPAR水平也可異常性升高，因此其正常值尚未統一，這影響了研究數據結果的評估;（3）研究數據過少。近幾年suPAR與腎疾病的相關性研究主要集中于FSGS，而關于suPAR與除外FSGS的腎疾病的研究較少，如：IgA腎病、糖尿病腎病、急性腎損傷，且研究以小樣本研究為主，缺乏大數據對研究結果進行統計學分析。

可以肯定的是，suPAR在多種腎疾病發生發展中發揮著重要作用，參與多種腎疾病的病情嚴重程度分級及預后評估，但suPAR是否可以作為原發性NS的潛在循環因子，是否能夠作為慢性腎臟病的生物標志物，其在其他腎疾病中的作用機制，suPAR水平和腎疾病活動度之間的聯系還需要收集更多、更充分的臨床證據，以更科學、更可重復的方式，確定suPAR是否與疾病活動有關。現有研究表明，suPAR水平與CKD進展風險之間存在相關性。需要思考的是suPAR是否為CKD進展的生物標志物，其在腎損傷的過程中發揮著怎樣的作用，目前suPAR與腎疾病的發生機制尚未明確，整合素家族目前僅能解釋部分腎疾病的發生，這需要研究者采用更全面、更細致的研究進一步闡明。

總的來說，suPAR在腎疾病中的重要作用不可忽視，通過未來更多更全面的研究，suPAR也許會進入臨床，在腎臟病的早期診斷、嚴重程度分級、預后評估等方面起到廣泛應用。

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（收稿日期：2020-01-15）