注射用鹽酸吉西他濱凍干工藝優化條件研究

【摘要】為研究鹽酸吉西他濱凍干工藝，考察吉西他濱的低共熔點、預凍溫度、凍干條件以選出最優的工藝處方。以凍干制品中的性狀、水分、含量和有關物質為考察指標，確定最佳凍干工藝。

【關鍵詞鹽酸吉西他濱? 優化條件? 凍干工藝

【中圖分類號】G642.0 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-3089（2020）15-0249-01

吉西他濱（ Gemcitabine） 是一種嘧啶核苷類似物，屬于抗代謝類抗癌藥。它主要作用于 DNA 合成期，即 S 期，在一定的條件下，可阻止 G1 期向 S 期進展[1]。

冷凍干燥是一個穩定化的干燥過程。在該過程中，先在低溫下凍結藥品溶液形成一定的結構，接著在真空條件下進行升華和干燥以除去冰晶，升華結束后進行解析干燥以除去部分結合水的方法[2]。本文通過對鹽酸吉西他濱凍干工藝條件的研究，考察吉西他濱的低共熔點、預凍溫度、凍干條件以選出最優的工藝處方。

美國FDA網站上注射用鹽酸吉西他濱的說明書，對其處方組成介紹如下：每支含200mg鹽酸吉西他濱（以游離堿表示）、甘露醇200mg和醋酸鈉12.5mg，為無菌凍干粉末。可加入鹽酸或氫氧化鈉以調節pH。參照對照藥品的說明書并結合生產要求，本品選用甘露醇作為賦形劑，醋酸鈉作為緩沖劑，鹽酸作為pH值調節劑，藥用炭作為吸附劑，注射用水作為溶劑，規格為0.2g（以C9H11F2N3O4計）。灌裝溶液濃度的確定：根據原輔料性質，鹽酸吉西他濱在水中溶解，甘露醇在水中易溶，參照國外內上市制劑所選西林瓶內凍干成品的體積以及說明書中溶液的配制方法（規格0.2g，每瓶藥品至少用5ml的0.9%氯化鈉注射液溶解），確定本品溶液灌裝濃度為20mg/ml，即需要注射用水10ml溶配。灌裝溶液濃度太高（>30%）或凍結塊的厚度太大（>30mm），可能影響產品外觀以及成品水分控制。灌裝溶液厚度，一般在10～15mm。我們選用中性硼硅玻璃管制注射劑瓶作為包裝容器，規格為20ml。通過以上研究并根據本品規格，可以確定本品賦形劑用量約在2.0%（W/V），在此基礎上進行詳細的處方研究。

1.低共熔點的測定

經電阻法測定，鹽酸吉西他濱的低共熔點為-16.5℃。

2.預凍溫度的確定

根據鹽酸吉西他濱的共熔點及生產經驗，我們設定如下三個預凍溫度進行預凍3個小時，比較預凍后的結果。

根據試驗結果，本品在-40℃預凍3個小時尚未凍實，? ? -45℃和-50℃預凍3個小時均可凍實，滿足生產條件。為降低能耗，減少生產成本，我們選擇-45℃預凍3小時作為本品的預凍條件。

3.凍干條件的考察

冷凍干燥包括預凍期、低溫升華期和升溫再干燥期3個階段，前期已研究預凍溫度，著重研究低溫升華期及升溫再干燥溫度。設計3個凍干工藝分別試制樣品，以凍干制品中的性狀、水分、含量和有關物質為考察指標，確定最佳凍干工藝。

4.結論

由上述結果可知，三個凍干工藝相比較，從產品性狀、水分等指標來看，凍干工藝3都優于其他兩個，且質量參數與國內外上市品一致，故確定凍干工藝3為本品最終凍干工藝。

通過以上實驗結果，確定出最優工藝過程：

在四口瓶中加入注射用水5L，加入鹽酸吉西他濱適量（以C9H11F2N3O4·HCl計113.6g）、甘露醇適量（以C6H14O6計100g）、醋酸鈉適量（以C2H3NaO2計6.20g），40～50℃攪拌15分鐘溶解，加藥用炭2.0g，攪拌吸附20分鐘后，除炭過濾。取濾液，檢測料液pH值及主藥含量，應符合要求（pH值：2.8～3.0。含量：1.80%～1.95%以吉西他濱計），若pH偏高，用鹽酸調至標準范圍內。確定裝量。中間品檢測合格后，根據含量確定每瓶灌裝量，將藥液分裝于20ml中性硼硅玻璃管制注射劑瓶中，壓半塞，入凍干箱。預凍期：將樣品放入冷凍干燥箱中，設置擱板溫度為-45℃，待擱板溫度降為-45℃后，預凍3小時。升華期：預凍后，開啟真空泵，設置擱板溫度為-20℃，待擱板溫度升至此溫度時，保持3小時;設置擱板溫度為-5℃，待擱板溫度升至此溫度時，保持5小時;設置擱板溫度為0℃，待擱板溫度升至此溫度時，保持1小時;設置擱板溫度為10℃，待擱板溫度升至此溫度時，保持10小時。干燥期：繼續加熱擱板，使升溫至35℃，保溫至真空度變化不大時，繼續保溫3～10小時，結束整個凍干過程。取凍干后的樣品，檢測性狀及水分，應符合要求。出箱、軋鋁蓋。

參考文獻：

[1]郭冬梅，李沖. 吉西他濱臨床應用進展[J].中國中醫藥現代遠程教育，2011（13）：154 - 156.

[2]王燕，李威，韓品新，舒溢，劉霞.凍干技術在注射用鹽酸吉西他濱脂質體中的應用[J].常州大學學報（自然科學版），2015（1）：67-70.

作者簡介：

肖晴（1988.03-），男，漢族，山東菏澤人，工程師，本科，研究方向：藥物合成。