黃嘌呤氧化酶抑制劑對(duì)2型糖尿病腎病合并高尿酸血癥患者血管內(nèi)皮功能的影響

孟祥雪 葉盛開(kāi) 陳海英 任 霞 溫 潔 杜 穎 李 雪 于 莉 張 茹 張碧瑩 苗新穎

在中國(guó)糖尿病患者中，合并高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)的患病率為15.87%[1]。黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)的作用下生成尿酸(blood uric acid,UA)，經(jīng)腎臟和胃腸道排出體外。長(zhǎng)期血糖控制欠佳的2型糖尿病患者腎功能損傷[2]，會(huì)導(dǎo)致尿酸排泄減少。

HUA與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[3]。雖然HUA造成這些慢性疾病的機(jī)制尚不清楚,但有研究[4]指出，炎癥反應(yīng)極可能是UA與慢性疾病之間關(guān)聯(lián)的原因之一。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)是一種機(jī)體受到損傷或刺激時(shí)產(chǎn)生的急性炎癥相關(guān)蛋白，可提示當(dāng)下的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，隨著病變或損傷的消退而逐漸下降至正常水平[5]。CRP也可能通過(guò)多種途徑參與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，在動(dòng)脈粥樣硬化病變的演變中起重要作用[6]。

及時(shí)糾正UA水平對(duì)2型糖尿病腎病(type 2 diabetic nephropathy,T2DN)和有心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者可以延緩其進(jìn)展，提升患者的生存率。現(xiàn)常用降尿酸藥物中主要有抑制UA生成和促進(jìn)UA排泄類藥物[7-8]。非布司他是一種新型的XO抑制劑，可通過(guò)作用于黃嘌呤抑制UA生成，對(duì)氧化和還原形式的XO均有抑制作用，主要由肝臟代謝，這對(duì)于T2DN患者尤其重要，對(duì)輕、中度腎功能異常的患者而言，無(wú)需調(diào)整劑量[1]。與別嘌呤相比，其對(duì)XO的選擇性較高，能夠維持正常的嘌呤與嘧啶代謝，能夠有效彌補(bǔ)別嘌呤的不足[9-10]。苯溴馬隆作為一種常用的促進(jìn)UA排泄藥物，在腎臟近曲小管，強(qiáng)效而可逆性地交換UA-陰離子，影響近曲小管對(duì)UA的重吸收作用，達(dá)到降低UA的目的[11]，其對(duì)腎功能的影響及要求較高，故對(duì)于T2DN患者腎功受損，應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎。目前對(duì)于T2DN合并HUA患者降UA藥物治療的效果及其對(duì)血管內(nèi)皮功能影響的研究較少，故本研究著重探討XO抑制劑的降UA效果及對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年5月中國(guó)人民解放軍第967醫(yī)院收治的T2DN伴HUA患者96例。將符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者按照入選的先后順序進(jìn)行編號(hào)，再利用隨機(jī)數(shù)字表抽取隨機(jī)數(shù)，按隨機(jī)數(shù)從小到大的順序編號(hào)，如果隨機(jī)數(shù)相同，則先出現(xiàn)的為小。事先設(shè)定規(guī)則為：序號(hào)1～48對(duì)應(yīng)的患者為非布司他組，序號(hào)49～96對(duì)應(yīng)的患者為別嘌醇組。兩組患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②符合1999年WHO的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；③符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》中DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；④符合《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專家共識(shí)》中HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]；⑤血壓、血脂可控制(血壓<140/90 mmHg)；⑥參加本試驗(yàn)的患者簽署知情同意書(shū)，表明已理解本試驗(yàn)的目的和試驗(yàn)步驟，并且患者自愿參加本試驗(yàn)；⑦患者具有良好的理解能力，并能配合研究者進(jìn)行本試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心腦血管疾病患者；②合并感染；③對(duì)非布司他、別嘌醇過(guò)敏者；④同時(shí)服用巰基嘌呤水合物、硫唑嘌呤、阿糖腺苷、地達(dá)諾新；⑤在接受本品第一次治療前4周內(nèi)服用過(guò)別嘌醇、苯溴馬隆、非布司他、丙磺舒；⑥其他原因?qū)е碌哪I臟疾病；⑦嚴(yán)重胃腸道疾病者；⑧濫用毒品或酗酒者；⑨生育期患者不愿意或無(wú)法避孕的；⑩孕期或哺乳期；研究者認(rèn)為不適合入選的。退出標(biāo)準(zhǔn)：①受試者或其法定監(jiān)護(hù)人主動(dòng)要求退出；②違反納入/排除標(biāo)準(zhǔn)；③受試者連續(xù)14 d由于各種原因未按照方案接受研究藥物；④受試者病情需要服用研究禁止的藥物治療；⑤發(fā)生不良事件導(dǎo)致受試者無(wú)法繼續(xù)研究；⑥如果治療過(guò)程中發(fā)生妊娠，退出試驗(yàn)；⑦研究者認(rèn)為不適合繼續(xù)研究的受試者。

1.3 研究方法 兩組患者統(tǒng)一接受糖尿病教育，血糖控制根據(jù)個(gè)體情況，采用口服藥物或胰島素治療，血壓控制在<140/90 mmHg，均采用低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白、低嘌呤糖尿病飲食。非布司他組采用非布司他(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058，規(guī)格：40 mg)治療，起始劑量20 mg/d，每日1次，4周后如UA達(dá)標(biāo)(UA<360 μmol/L)則維持該劑量，如UA不達(dá)標(biāo)則增加劑量至40 mg/d，4周后仍未達(dá)標(biāo)者繼續(xù)增加劑量至80 mg/d。最大允許劑量為80 mg/d。藥物治療時(shí)間為24周。別嘌醇組給予別嘌醇片(重慶青陽(yáng)藥業(yè)有限公司)0.1 g/d降尿酸治療，給予降糖治療的原則同非布司他組。

1.4 觀察指標(biāo) ①觀察兩組患者的臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[15]包括，顯效：治療12周后，患者UA水平較基線水平下降超過(guò)40%；有效：UA水平較基線水平下降10%～40%；無(wú)效：UA水平較基線水平下降少于10%。總有效率=(顯效率+有效率)/總例數(shù)×100%。②觀察兩組患者治療前后生化指標(biāo)及炎癥因子水平。③采集所有患者靜脈血，使用AU5800型全自動(dòng)分析儀(美國(guó)Beckman公司)和化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)及內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平，實(shí)驗(yàn)按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療24周后，非布司他組患者的總有效率顯著高于別嘌醇組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.408，P=0.006)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)及炎癥因子比較 治療前，兩組患者UA、空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(trilaurin,TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL-C)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)、尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、CRP、IL-6、ET-1水平，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后，兩組患者UA、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、BUN、Cr、UACR、CRP、IL-6、ET-1水平均較治療前降低，HDL-C、Ccr水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ALT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后24周后，非布司他組UA、BUN、Cr、UACR、Ccr、CRP、IL-6、ET-1水平與治療前的差值，與別嘌醇組差值相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；余指標(biāo)的差值組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療24周后生化指標(biāo)及炎癥因子水平比較

續(xù)表3

2.3 UA與CRP、IL-6、ET-1的相關(guān)性 采用Pearson直線相關(guān)分析兩組患者治療24周后UA水平與CRP、IL-6、ET-1水平的關(guān)系。變量存在線性關(guān)系，根據(jù)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)符合正態(tài)分布(P>0.05)，并且不存在異常值，UA水平與CRP、IL-6、ET-1呈正相關(guān)(r=0.839、0.838、0.836，P均<0.001)。

3 討論

血管內(nèi)皮功能紊亂是多種代謝性疾病及血管病發(fā)展進(jìn)程的啟動(dòng)因素，UA可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells,VEC)功能，參與高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生、發(fā)展[16]。而ET-1能夠維持VEC、平滑肌細(xì)胞的正常功能[17]。有研究[18]結(jié)果顯示,痛風(fēng)患者的UA水平升高與其內(nèi)皮細(xì)胞的功能失常關(guān)系密切；當(dāng)HUA發(fā)生時(shí)，局部氧化應(yīng)激導(dǎo)致ET-1水平升高，打破了ET-1與一氧化氮(nitric oxide,NO)的平衡，局部血管受損。本研究結(jié)果顯示，非布司他組治療后與治療前血清UA、ET-1水平的差值，與別嘌醇組差值相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療24周后，ET-1水平隨著UA水平下降而下降，UA與ET-1呈正相關(guān)。

有研究[19]證實(shí)，隨UA升高，CRP、IL-6升高。本項(xiàng)目中，治療后，兩組患者IL-6、CRP水平與UA明顯降低，非布司他組治療后與治療前血清IL-6、CRP水平的差值，與別嘌醇組差值相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療24周后，IL-6、CRP水平隨著UA水平下降而下降，UA水平與IL-6、CRP水平呈正相關(guān)。

兩項(xiàng)大型前瞻性研究[20-21]結(jié)果表明，UA與糖尿病患者微量白蛋白尿、大量白蛋白尿具有密切相關(guān)性，UA是糖尿病進(jìn)展至DN的高危因素，同時(shí)，UA升高，如不及時(shí)治療，可發(fā)展成為高尿酸血癥性腎病[22]。尿蛋白對(duì)腎功所造成的損傷遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及高UA。因此，治療應(yīng)以控制血UA水平、避免或減少HUA的臨床并發(fā)癥為主要目標(biāo)。本次研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用非布司他組的患者，治療24周后，UACR水平較治療前明顯下降，其差值與別嘌醇組組差值相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

UA、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C作為T(mén)2DN患者白蛋白尿異常的危險(xiǎn)因素，如今已得到很多[23-24]證實(shí)。因此，積極控制T2DN患者的UA、FPG、HbA1c、TC、TG及LDL-C水平具有重要意義。非布司他降低了T2DN患者UA水平的同時(shí)，改善了腎臟功能，改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎性反應(yīng)以期改善患者預(yù)后。在今后的研究中尚需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)驗(yàn)證其對(duì)心臟、腎臟功能影響的遠(yuǎn)期獲益情況，為臨床提供科學(xué)證據(jù)。