化痰祛瘀湯治療頸動脈易損斑塊痰瘀互結證臨床研究

劉 斌，張 婕，何少華，董 肖，曹 輝，楊德錢

（1.湖南中醫藥大學2012級本碩連讀生，湖南 長沙 410208；2.重慶市墊江縣中醫院，重慶 墊江 408300）

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）有著全身性、彌漫性的特征［1-2］。動脈粥樣硬化斑塊是動脈粥樣硬化的表現，分為穩定斑塊和不穩定斑塊（易損斑塊）［3-4］。而位置表淺的頸動脈，可反應全身動脈粥樣硬化程度。頸動脈易損斑塊作為心腦血管疾病獨立的危險因素之一，對心腦血管事件有著很好的陽性預測價值［5-7］。研究發現［8-9］，有高達80%的腦卒中事件為血栓源性，而栓子主要來源于頸動脈易損斑塊的破裂脫落，并且頸動脈易損斑塊的不穩定性，可進一步使血清炎性指標及血脂指標惡化［10-11］。本研究用化痰祛瘀湯治療頸動脈易損斑塊痰瘀互結證療效較好，報道如下。

1 臨床資料

共80例，均為2018年8月至2019年7月我院收治的頸動脈易損斑塊患者，隨機分為對照組和治療組各40例。兩組性別、年齡、疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、高血脂及冠心?。┑然€資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較 例

診斷標準：西醫診斷標準參照《曼海姆的頸動脈內膜中層厚度及斑塊的共識（2004-2006-2011）》［12］。彩色超聲檢查：頸動脈內膜-中層厚度（IMT）≥1.0mm為頸動脈粥樣硬化；局部形成管腔內突起大于等于1.5mm為頸動脈斑塊形成。根據斑塊的回聲、形態，將斑塊分為：①扁平斑：彩超提示局部輕微增厚、隆起，表面光滑，呈均勻的低回聲；②硬斑：彩超提示斑塊為強回聲，部分可伴有聲影；③軟斑：彩超提示斑塊突出于管腔，形狀多不規則，呈低回聲；④混合斑：彩超提示斑塊內多個低、強回聲混雜；⑤潰瘍型斑塊：彩超下表現為斑塊基底較寬，突出于管腔，界限清晰，2個不同的切面以上，可看到斑塊表面不規則或破潰。軟斑、混合斑、潰瘍型斑塊屬于易損斑塊［13］。

中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［14］制定。主癥為眩暈，沉重昏脹，頭痛、痛有定處。次癥為胸脘脹滿，耳鳴，不寐健忘，思維遲鈍，肢體麻木或疼痛，咳黏稠痰。舌暗紅，舌邊有瘀點、瘀斑，舌苔白膩，脈弦滑或澀。具有1項主癥，次癥具有2項且舌脈象支持，可診斷為痰瘀互結證。

納入標準：①年齡40～75歲；②符合西醫臨床診斷標準及中醫證候診斷標準；③前2周內未服用任何降脂藥物或影響血脂代謝藥物；④簽署知情同意書。

排除標準：①頸動脈重度狹窄，狹窄程度大于等于70%，需要進行手術治療；②近6個月發生過中風或心肌梗死，或伴有明顯后遺癥，難以配合治療；③合并有難以控制的高血壓、糖尿病，家族性高膽固醇血癥；④哺乳期、妊娠或正準備懷孕的婦女；⑤合并肝、腎、消化、風濕、呼吸、血液、感染等系統性疾病；⑥近1年參加其他臨床試驗。

2 治療方法

對照組：給予瑞舒伐他汀鈣片（可定，阿斯利康制藥有限公司，國藥準字 J20120006）10mg，口服，每晚1次。

觀察組：給予化痰祛瘀湯。藥用瓜蔞仁20g，法半夏8g，枳實12g，桃仁15g，紅花12g，生地黃15g，赤芍15g，當歸20g，川芎15g，丹參30g，地龍12g，三七20g，全蝎12g；由我院煎藥室統一煎制，每劑煎3袋，每袋200mL，早中晚各1袋溫服。

兩組均4周為一療程，連續治療2個療程。

3 觀察指標

頸動脈斑塊檢測：取仰臥位，并用墊枕抬高雙肩，頭后仰、偏向對側，充分放松、暴露受檢部位，由同一醫師用飛利浦IU22型多普勒彩色超聲診斷儀進行頸動脈彩超檢查，探頭頻率為7～10 MHz，自鎖骨上窩向頭部，依次檢查雙側頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈及頸動脈分叉處。IMT值則為頸動脈分叉處、近心端1cm處和遠心端1cm處IMT的均值。記錄雙側頸總動脈分叉處以下4cm，頸內、外動脈2cm范圍內斑塊總數，并記錄其數量、位置、大小、表面形態、內部同聲。并對檢測的斑塊按Crouse斑塊積分法（不考慮各個頸動脈斑塊的長度，而將兩側頸動脈各個孤立斑塊的最大厚度相加之和，即為其斑塊總積分）計算雙側頸動脈斑塊積分。同時，測量頸總動脈收縮期峰流速（PSV）、舒張期峰流速（EDV）、搏動指數（PI）和阻力指數（RI）。治療前、后各檢測1次。

血脂檢測：取空腹血樣本，由本院檢驗科檢測。包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG），治療前、后各檢測1次。

血清炎癥指標：取空腹血樣本，由本院檢驗科檢測。包括血清高敏C-反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），治療前、后各檢測1次。

安全性評價：治療期間出現的不良反應事件，檢測治療前、后三大常規（血常規、尿常規、大便常規）、血糖、肝、腎功能。

中醫療效積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［14］，主證根據其嚴重程度從無、輕、中、重，分別記0，2，4，6分；次證則記0，1，2，3分。治療前、后各評估1次。療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

用SPSS 22.0統計分析軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示、用t檢驗，計數資料以（%）表示、用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

4 療效標準

顯效：中醫證候明顯改善，療效指數大于等于70%。有效：中醫證候有所好轉，療效指數30%～70%。無效：中醫證候無明顯改善，甚至加重，療效指數小于30%。

5 治療結果

兩組治療前后頸動脈彩色超聲檢測結果見表2。

表2 兩組治療前后頸動脈彩色超聲檢測結果 （±s）

表2 兩組治療前后頸動脈彩色超聲檢測結果 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 時間 IMT值（mm） Crouse積分（分） 斑塊總數（個） 易損斑塊數（個） PSV（cm/s） EDV（cm/s） PI RI對照組（40例）治療前 1.71±0.25 3.54±0.62 4.04±0.72 1.72±0.42 76.58±21.21 20.18±6.57 1.08±0.11 0.85±0.06治療后 1.70±0.31 3.52±0.65 4.12±0.69 1.51±0.37* 85.87±19.21*23.79±6.21* 1.15±0.16* 0.82±0.07*觀察組（40例）治療前 1.73±0.23 3.60±0.59 4.09±0.67 1.76±0.46 75.79±22.23 20.04±6.69 1.07±0.13 0.86±0.07治療后 1.71±0.33 3.53±0.62 4.08±0.70 1.49±0.35* 94.57±18.45*△ 27.23±6.35*△ 1.21±0.10*△ 0.79±0.06*△

兩組治療前后血脂指標比較見表3。

表3 兩組治療前后血脂指標比較 （mmol/L，±s）

表3 兩組治療前后血脂指標比較 （mmol/L，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 時間 LDL-C HDL-C TC TG對照組（40例）治療前 4.28±0.59 0.81±0.40 6.09±0.87 2.39±0.45治療后 2.98±0.38*△ 1.35±0.29*△ 4.21±1.08*△ 2.15±0.29*△治療前 4.23±0.61 0.78±0.41 6.12±0.78 2.42±0.34治療后 2.68±0.53* 1.19±0.20* 3.69±0.93* 1.98±0.44*觀察組（40例）

兩組治療前后血清炎癥指標比較見表4。

表4 兩組治療前后血清炎癥指標比較 （±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥指標比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.01。

組別 時間 hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）對照組（40例）治療前 15.89±2.93 21.28±2.98 30.89±5.06治療后 13.57±1.89* 16.54±3.17* 25.56±4.21*觀察組（40例）治療前 15.57±3.07 21.56±3.05 31.22±5.66治療后 10.74±2.21*△ 13.63±2.81*△ 20.99±4.32*△

兩組中醫療效比較見表5。

表5 兩組中醫療效比較 例（%）

兩組安全性評價。兩組無嚴重不良事件發生。

6 討 論

頸動脈易損斑塊被定義為具有不穩定性、血栓形成傾向，可能快速進展為責任斑塊，并引起臨床事件的粥樣病變［15］。頸動脈斑塊的穩定性受多種內在因素和外在因素的共同影響，包括血管內皮損傷，各種高危因素 （ 高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病、遺傳因素、慢性炎癥、應激等）均能或多或少的刺激、損傷血管內皮細胞，使血管內膜失去其光滑性及完整性，導致粥樣斑塊纖維帽變薄，使之容易破裂，可誘發血栓形成、體積變大，并損壞內皮分泌功能，從而抑制內皮抗動脈粥樣硬化的作用。大量的炎癥細胞激活（包括單核巨噬細胞系統等）和炎癥因子分泌（TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、MCP-1等）是破壞斑塊纖維組織完整性、擴大脂質核心、誘導細胞外基質降解是關鍵因素［16］。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是致AS最重要的因子，是LDL 經致氧化因子作用后形成的；可以損傷血管內皮細胞，使內皮細胞的功能和完整性遭到破壞，加速粥樣斑塊的形成；還具有著免疫原性，能激活多種炎癥細胞和炎癥因子，導致平滑肌細胞和內皮細胞壞死，使壞死核心進一步擴大，進而增加粥樣斑塊的易損性。頸部動脈血流低切應力是導致頸動脈易損斑塊形成的關鍵因素。在粥樣斑塊形成早期，血流低切應力可使血管內皮細胞吸收ox-LDL增加，炎癥細胞大量聚集，進而增加粥樣斑塊的易損性。隨著粥樣斑塊擴大，并逐漸向血管內腔擴張，在狹窄處近心端則形成了高切應力，導致纖維膜變薄和斑塊破裂。

眾多中醫學者根據頸動脈易損斑塊所出現的癥狀，如暈厥、眩暈、頭痛、肢體麻木等，將其歸屬為中醫“眩暈”“中風”“厥證”“癡呆”等范疇［17］。也有學者根據《醫學入門》中“皮、脈、肌、筋、骨五痹”之說，考究中醫經典，如《素問》記載：“痹……在于脈則血凝而不流”、“痹或……其不痛不仁者，病久入深，營衛之行澀，經絡時疏，故不通”，說明了“脈”有“痹病”，為脈道不通、而脈中氣血不暢，故而將本病歸于“脈痹”范疇［18］。本病病位在“脈”，病因與年老久病、飲食不節、情志過極等多種因素相關。為本虛標實之證。腎元虧虛、脾虛失運，氣血津液運行失常，導致痰濕、瘀血內生，附于血脈而致血液通行不暢。痰、瘀為核心病機。治當以化痰去濁、活血化瘀為主?；奠铕鰷晒鲜V薤白半夏湯合桃紅四物湯加減而成。方中瓜蔞、枳實、半夏祛痰散結、行氣消痞，桃仁、紅花、丹參、三七活血化瘀，赤芍清熱涼血、當歸補血活血、生地養陰生津，地龍、全蝎以搜風疏經通絡?！吧浦翁嫡?，不治痰而治氣”、“氣為血帥”，而川芎自有“血中之氣藥”之稱，性溫辛散，偏走竄，走而不守，活血、行氣、祛風，另可載藥上行，直達病位。諸藥合用，痰瘀并治，化痰瘀祛。藥理研究發現［19］，瓜蔞薤白半夏湯可調節血脂、改善血液流變學各項指標，還具有著擴張外周血管的作用。桃紅四物湯［20］不僅具有抑制血小板聚集、改善血液流變學指標等作用，還可抗氧化、抗缺氧、抗衰老、降血脂、增強免疫力。丹參酮［21］可以改善循環，提高循環血流量，促進紅細胞的再生、明顯縮短創傷的愈合周期。枳實中多種成分均有著不同的藥理作用，如保護血管內皮、抗血管炎癥反應、促進脂質代謝等。三七提取物三七三醇皂苷可改善腦梗塞、腦缺血功能障礙，恢復缺血性腦代謝異常，抗血小板聚集，防止血栓形成，改善微循環，降低全血黏度，增加頸動脈血流量等多種作用［22］。地龍中可提取多種抗凝血活性物質，可阻礙內源性凝血系統的凝血進程，達到抗凝、抗血栓的作用［23］。全蝎純化液具有明顯抑制血栓形成的作用［24］。

研究結果顯示，兩組治療后易損斑塊數量較治療前較少，無統計學差異，表明近8周的中西醫治療均未達到縮小、逆轉斑塊形成的療程，但能穩定斑塊，減少不穩定斑塊數量。兩組治療后PSV、EDV、PI較治療前均有升高，RI較治療前下降，且觀察組優于對照組，說明化痰祛瘀湯可改善頸動脈血流動力學，穩定斑塊。HDL-C降低、LDL-C升高，會觸發動脈管壁的炎癥反應，從而促使動脈管壁粥樣斑塊形成、增加斑塊不穩定性。研究結果顯示，兩組治療后HDL-C較治療前升高，TG、TC、LDL-C均較前降低，說明化痰祛瘀湯與瑞舒伐他汀均能改善血脂代謝，從而穩定斑塊。hs-CRP［25］是反應易損斑塊炎癥的一個敏感及直接的重要指標，也是評估斑塊穩定性的一個重要客觀指標。本組資料顯示治療后觀察組血清 hs-CRP，IL-6，TNF-α水平低于對照組，提示化痰祛瘀湯可降低炎癥因子水平，起到穩定易損斑塊作用。治療后觀察組療效優于對照組，且兩組均未出現不良事件，說明化痰祛瘀湯可顯著改善臨床癥狀。

綜上所述，化痰祛瘀湯治療頸動脈易損斑塊痰瘀互結證可有效減輕臨床癥狀，一定程度上改善血脂指標，降低血液炎性因子，改善頸動脈血流動力學，起到穩定斑塊的作用。