兒童型濾泡性淋巴瘤9例臨床病理及分子遺傳學分析

裴曉音，李文才，王冠男，張丹丹，張延平，趙武干

兒童型濾泡性淋巴瘤(paediatric-type follicular lymphoma, PTFL)是WHO(2016)造血與淋巴組織腫瘤分類指出的濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)的一個特殊亞型，其臨床表現、病理特征、免疫表型及遺傳學均與普通FL有所不同，且預后較好[1-2]。本文收集鄭州大學第一附屬醫院診斷的9例PTFL，對其臨床病理及分子遺傳學特征進行分析總結，以提高對該疾病的認識。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2015年1月～2019年12月鄭州大學第一附屬醫院病理科診斷的9例PTFL，按WHO(2016)造血與淋巴組織腫瘤分類修訂版標準診斷。收集患者相應的臨床資料并進行隨訪。

1.2 免疫組化及分子檢測手術切除標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規4 μm厚切片，行HE染色，并進行CD3、CD20、CD21、CD10、BCL-2、BCL-6、MUM1、Ki-67等免疫組化染色及Ig基因、BCL-2、IRF4基因檢測。

2 結果

2.1 臨床特征9例患者均為男性，中位年齡15(8～34)歲。8例患者為頭頸部單發淋巴結腫大，1例為頭頸部多發淋巴結腫大；所有患者均無發熱、消瘦及體重下降等B癥狀。5例患者確診后未予治療，2例患者接受了化療。隨訪時間2～47個月，7例患者均無瘤生存，2例失訪(表1)。

2.2 病理檢查低倍鏡下淋巴結被膜完整，結構被部分破壞，邊緣可見正常淋巴結組織，可見大的、不規則的濾泡狀結構(圖1)，這些濾泡套區變薄甚至消失，其生發中心沒有極向，無明顯明、暗區之分，可見星空現象(圖2)。高倍鏡下，其生發中心主要由中等大小比較一致的母細胞組成，細胞胞質少，核圓形或卵圓形，核仁不明顯，核分裂象可見。其內還有巨噬細胞及濾泡樹突細胞等成分。

2.3 免疫表型9例PTFL腫瘤細胞CD20均陽性(圖3)，CD3陰性(圖4)，8例CD10(圖5)及BCL-6陽性，CD21標記顯示濾泡樹突細胞網，部分擴大或被破壞(圖6)，6例BCL-2陰性(圖7)，3例MUM1陽性，Ki-67增殖指數均≥30%(圖8)。

2.4 Ig基因重排分析9例PTFL均顯示Ig基因存在單克隆性重排。

2.5 FISH檢測結果例3～5行FISH檢測BCL-2基因未見斷裂，也未見其基因拷貝數改變(圖9)。例7、8行FISH檢測，結果顯示IRF4基因未見斷裂。

3 討論

FL約占所有淋巴瘤的20%，是成人期常見的惡性淋巴瘤，少見于兒童和青少年，文獻報道發生于兒童的FL在組織學、免疫表型、分子遺傳學及生物學行為上均有別于成人[2-3]。WHO(2008)造血與淋巴組織腫瘤分類中將PTFL作為FL的一個變異型被提出，隨著對其認識的不斷加深，發現其具有獨特的臨床病理和分子遺傳學特征，故WHO(2016)造血與淋巴組織腫瘤分類中將其正式命名為PTFL。但國內相關病例報道較少，張帆等[4]報道了首例國內兒童FL，隨后國內相繼報道PTFL合計20余例，故本文回顧性分析9例PTFL的臨床病理特征并結合相關文獻進行復習。

表1 9例PTFL的臨床病理資料

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨

PTFL是一種少見的淋巴結濾泡性淋巴瘤，主要發生于兒童和青年，偶可發生于成人。目前文獻報道的發病中位年齡15～18歲，40歲以上者少見[5]。PTFL存在顯著的男性優勢。大多數患者表現為頭頸部無痛性淋巴結腫大，如頸部、頦下、頜下、耳后等部位，無發熱、盜汗、體重減輕等B癥狀[1,6]。

組織學上表現為淋巴結結構至少部分破壞，通常為膨脹性的大濾泡結構，無彌漫性成分，腫瘤性濾泡套區變薄，生發中心擴大，沒有極向，主要由中等大小的母細胞組成[2]；腫瘤細胞為生發中心B細胞來源，故表達成熟B細胞標記(CD20、CD79α和PAX-5)及生發中心標記(CD10和BCL-6)，BCL-2一般為陰性(少數可弱陽性)，MUM1多為陰性，Ki-67增殖指數常>30%[7]。CD21可顯示擴大的濾泡樹突細胞(follicular dendritic cell, FDC)網。遺傳學上Ig基因重排陽性，無BCL-2、BCL-6及IRF4基因重排[8]。本組9例患者在臨床特點、病理形態、免疫表型及遺傳學方面均與上述特征基本相符。

對PTFL進行遺傳學分析的報道較少，目前可知，PTFL缺乏經典FL常見的t(14, 18)染色體易位，以及CREBBP、EZH2、KMT2D等組蛋白修飾基因的突變[9]。文獻報道PTFL最常見的遺傳學畸變是TNFRSF14、MAP2K1和IRF8等基因的突變[5,10-11]。

在實際臨床工作中，PTFL的診斷和鑒別診斷較為困難，應注意與其它淋巴組織增生性病變進行鑒別。(1)伴IRF4重排的大B細胞淋巴瘤：也是WHO(2016)提出的新分類，主要發生于兒童和年輕人，無明顯性別優勢，主要累及頭頸部淋巴結及Waldeyer環；組織學表現為中等～大的腫瘤細胞形成彌漫性、濾泡性或彌漫與濾泡性同時存在的結構，當其呈濾泡性生長時需與PTFL鑒別，伴IRF4重排的大B細胞淋巴瘤腫瘤細胞較常見到小的嗜堿性核仁，有絲分裂少見，星空現象缺乏；免疫表型上腫瘤細胞成熟B細胞標記(CD20、CD79α和PAX5)陽性，BCL-6陽性，IRF4/MUM1通常彌漫強陽性，PRDM1(也稱為BLIMP1)通常陰性，約66%病例腫瘤細胞表達CD10和BCL-2；遺傳學上通常具有IRF4重排[12]。(2)反應性濾泡增生性病變：組織學上一般淋巴結結構保存，濾泡數量增多，濾泡結構正常，極向存在，星空現象較明顯[8]；免疫表型上，T淋巴細胞標記、B淋巴細胞標記與BCL-2抗體表型為正常型，濾泡區B細胞標記陽性、BCL-2陰性，濾泡間區T細胞標記陽性，與PTFL較難鑒別；遺傳學上Ig基因重排陰性。(3)兒童淋巴結邊緣區淋巴瘤：多發于男童，男女比約為20∶1，主要發生于頭頸部淋巴結，約90%的病例為Ⅰ期；組織學類似于成人淋巴結邊緣區淋巴瘤，濾泡邊緣區細胞增生，部分可見濾泡植入現象，常見進行性轉化生發中心，腫瘤細胞主要由中～小細胞組成，胞質豐富、淡染，核圓形，核仁小，可有中心母細胞、免疫母細胞及漿細胞混雜存在；免疫表型上，腫瘤細胞表達CD20、CD79α，50%與CD43共表達，不表達CD10和BCL-6，大部分病例表達BCL-2；遺傳學上Ig基因重排陽性[13]。(4)FL：主要發生于成人，中位年齡59歲，多數患者診斷時已有廣泛播散，不可治愈，且常見復發，并可能向彌漫大B細胞淋巴瘤轉化；少數高級別FL與PTFL組織學形態上較難鑒別，免疫表型上高級別FL腫瘤細胞常表達BCL-2、BCL-6和CD10；遺傳學上，70%～95%的病例有t(14；18)(q32；q21)，BCL-2基因易位至14號染色體重鏈基因旁，引起BCL-2基因的過表達。

PTFL預后較好，大多數數據表明，局部病變的患者單純手術切除后不需要化療或放療。對于分期稍晚的患者化療后，隨訪2年無瘤生存率約94%[14]。本組除2例患者失訪外，余7例患者目前均無瘤生存。PTFL目前尚無明確的最佳治療方案，建議根據患者年齡、臨床分期采取個體化的治療方案，避免過度治療。