食管固有腺導管分化的低級別腺癌1例并文獻復習

周志毅，黃丹丹，孟凡青，郭 慶，占 強

食管癌的主要病理類型為鱗狀細胞癌，腺癌比例較小，占1.2%～6.5%，約80%病例與Barrett食管密切相關，而非Barrett相關腺癌臨床較為罕見[1]。本文報道1例罕見的食管固有腺導管分化的低級別非Barrett腺癌，旨在探討其臨床病理學特征，以便指導該腫瘤的臨床診療。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，32歲，發現食管病變1個月余入院。胃鏡示：距離門齒30 cm見一黏膜下隆起，頂端有糜爛(圖1)。超聲胃鏡示：病灶起源于黏膜層，大小4.7 mm×3.2 mm×3.0 mm，呈均勻低回聲改變(圖2)。病理活檢示：鱗狀上皮增生。

①②

1.2 方法標本經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，行HE染色。免疫組化采用EnVision兩步法，一抗Cam5.2、CK7、CEA、CD117、CK5/6、MUC5AC、MUC6、MUC2、p63、p40、DOG1、Mammaglobin、SOX10、S-100、Syn、CgA、CD56、CK20、villin、p53、CDX2、CD10、Ki-67均購自北京中杉金橋公司。PAS-D特殊染色按試劑盒說明書進行操作。

2 結果

2.1 眼觀送檢食管黏膜組織，大小2 cm×1.5 cm，表面見一隆起，大小0.4 cm×0.3×0.3 cm。

2.2 鏡檢腫瘤位于食管黏膜鱗狀上皮下固有層，無Barrett化生背景，病灶近中央處可見一導管樣結構開口于黏膜表面，癌細胞呈腺管狀、微囊狀、梁索狀及巢狀結構，呈推擠浸潤性生長，侵犯黏膜肌，緊鄰黏膜下，部分腺腔內可見粉紅色淀粉樣分泌物，局部小血管豐富，局灶壞死，癌細胞呈不規則形或矮柱形，大小較一致，輕～中度異型，胞核呈卵圓形，淡染，核膜較厚，核仁易見，偶見核分裂，胞質較豐富，呈嗜酸性細顆粒狀(圖3)。

2.3 免疫表型Cam5.2、CK7(圖4A)均()，CEA、CK5/6、CD117(圖4B)均(局灶+)，Ki-67增殖指數為10%，MUC5AC、MUC6部分(+)，MUC2、p63、p40、CDX2、DOG1、CD10、Mammaglobin、SOX10、Syn、CgA、CD56、CK20、villin、S-100蛋白均(-)，p53散在弱(+)。

2.4 特殊染色PAS-D提示瘤細胞胞質內無糖原物質。

2.5 病理診斷食管低級別腺癌，結合組織學及免疫組化(CD117弱陽性)，傾向唾液腺導管上皮分化。

2.6 治療與隨訪腫瘤行黏膜下剝除術(endoscopic submucosal dissection, ESD)完整切除。PET-CT未見明顯FDG代謝異常灶，隨訪5個月未見異常。

3 討論

目前對于食管腺癌的組織來源，比較公認的有以下四種：(1)食管本身腺體；(2)異位胃黏膜；(3)Barrett食管；(4)食管黏膜上皮或食管腺管的基底細胞。食管腺癌的組織學分型主要參照WHO(2019)消化系統腫瘤分類，主要包括：單純型腺癌、腺鱗癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌[1-4]。

食管腺癌主要起源于食管下1/3的Barrett黏膜。而本例腫瘤無Barrett化生背景，位于黏膜固有層，可見導管樣結構開口于黏膜表面，部分腺腔內可見粉紅色淀粉樣分泌物，癌細胞胞質呈嗜酸性細顆粒狀，結合免疫組化CD117及CK5/6呈局灶陽性，具有唾液腺導管分化的特征。屬于非Barrett腺癌，排除了腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌及腺鱗癌可能，屬于食管固有腺的唾液腺導管分化的低級別腺癌，按照最新WHO消化系統腫瘤分類尚難以將其進行明確歸類，十分罕見。食管黏膜固有腺與唾液腺和乳腺組織相似，呈導管-小葉系統，雙層結構。其主要聚集在近端或遠端食管，平行于食管長軸縱向排列。食管腺管腺瘤常由腺腔上皮或基底或肌上皮來源，相應的腺癌可呈不同分化程度單一上皮成分的腺管狀或乳頭狀結構，也可呈現分化良好的雙層小管結構[5-6]。現仍不確定是否存在從腺瘤向腺癌逐步進展的過程。

Tamura等[5]報道1例61歲男性患者，因CEA升高就診。胃鏡示距門齒28 cm處有輕微隆起的紅色病變，中央凹陷。超聲內鏡提示黏膜下層浸潤性生長。活檢病理示：散在的異型雙層腺管，無小葉狀結構。組織形態及免疫組化示兩層結構(內層腺上皮及外層肌上皮/基底樣細胞)，提示導管來源，并具有腺管和鱗狀上皮雙向分化。未見Barrett化生和異位胃黏膜，局部癌細胞與表層上皮層相延續。ESD術后患者拒絕對可能殘留的腫瘤進行額外的外科治療，選擇放、化療，隨訪5年8個月后無復發。Kono等[7]報道1例66歲女性患者，胃鏡白光顯示胸廓中段食管8 mm隆起，頂部凹陷；放大+NBI示：凹陷、褐色區域和乳頭狀結構，表面螺旋狀血管。病理學示：腺癌局限于固有層。免疫組化標記腺癌組織表達CK(34βE12)及CK7，提示起源于食管腺管。該例患者ESD術后5年無復發。

另有文獻報道3例相關病例[5]，1例食管腺導管分化腺癌，其腫瘤小管的外層細胞表達CK(34βE12)和CK5/6，但SMA陰性，表明腫瘤向食管腺的小葉外導管分化；1例食管基底細胞樣鱗狀細胞癌，含有雙層結構的腺癌成分，腫瘤小管的外層細胞胞質透亮，并表達SMA，類似于唾液腺的上皮肌上皮癌；另1例食管癌肉瘤，腫瘤性導管向食管腺的小葉內分化。其到底起源于干細胞還是固有食管腺導管，現在還存在爭議。

這類腫瘤需與基底細胞樣鱗狀細胞癌、單純型腺癌、腺鱗癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌及腺泡細胞癌等鑒別，還需與食管黏膜下腺管腺瘤鑒別，兩者均可表現為雙層細胞，但后者無明顯的細胞異型性和核分裂，無浸潤性生長。因本例活檢病理僅示鱗狀上皮增生，未能取到下層病灶組織，故活檢有一定的局限性。食管腺管腺瘤的診斷標準包括：(1)由兩層細胞的多個囊狀腺體構成，即內腔管上皮細胞和外基底細胞；(2)在多個囊狀腺體中存在多層上皮和乳頭狀褶皺，沒有明顯的細胞異型性；(3)伴隨腺泡萎縮；(4)間質淋巴細胞浸潤和聚集。Nie等[6]報道1例83歲女性患者，于中上部食管多發息肉狀腫塊。組織形態示腺體具有多層上皮和乳頭狀褶皺，有明顯的間質淋巴細胞浸潤和聚集；邊緣示多個增生的囊狀腺體，具有兩層細胞，腺管上皮細胞胞質呈顆粒狀、嗜酸性，核圓形至橢圓形，核異型小；外基底細胞呈紡錘形，胞質透明或淡染嗜酸性。免疫組化標記管腔內襯細胞CK7陽性，基底細胞p63陽性，Ki-67增殖指數低。

本例MUC5AC及MUC6(部分+)，具有胃型分化的現象。有文獻報道涎腺導管癌常可表達MUC6，少數可表達MUC5AC(約30%+)，雖然正常唾液腺通常不表達MUC5AC及MUC6，但其腫瘤可出現兩者的表達，如黏液表皮樣癌常表達MUC5AC，涎腺導管癌常表達MUC6。聯合多種MUC標記，可用于黏液表皮樣癌、腺泡細胞癌及涎腺導管癌等的鑒別診斷[8-9]。

目前食管非Barrett腺癌的報道逐漸增多，因該腫瘤極為罕見，且異質性較大，目前，尚無統一的規范治療方案，結合文獻報道，食管固有腺導管分化腺癌的預后相對較好，早期可行ESD術治療。臨床需重視對此類腫瘤的學習和了解，包括內鏡下診斷、診治流程、預后、隨訪等，并加強消化內科、病理科及外科之間的多科緊密協作關系，逐步建立起一套此類腺癌的規范化診療流程。