新型冠狀病毒肺炎對心血管系統影響

楊 毅 魯旭然 劉 楠* 侯曉彤 孫立忠 吳 龍 潘友民 王守鳳 趙欣艷

(1.首都醫科大學附屬北京安貞醫院心外科危重癥中心 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029； 2. 首都醫科大學附屬北京安貞醫院心臟外科 北京市心肺血管疾病研究所 北京市大血管疾病診療研究中心, 北京 100029； 3. 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心臟大血管外科， 武漢 430022； 4. 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院外科大血管外科， 武漢 430030)

世界衛生組織(World Health Organization，WHO)[1]已將新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病原體正式命名為2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019,COVID-19)。新型冠狀病毒屬于β冠狀病毒，其基因特征與嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)的冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)以及中東呼吸綜合征(Middle East Respiratory Syndrome，MERS) 的冠狀病毒(Middle East Respiratory Syndrome coronavirus，MERSr-CoV)有所區別，對新型冠狀病毒理化特性的認識多來自對 SARSr-CoV和 MERSr-CoV的研究。截至目前COVID-19的病死率低于SARS和MERS。SARS病死率為9.6%(774/8 098)[2],MERS病死率為34%(858/2 494)[3-4]。COVID-19死亡病例中，湖北省死亡病例占95.8%，80%以上為60歲以上老年人，75%以上患有心腦血管疾病、糖尿病等一種以上基礎疾病[5]。此類患者同時也是心血管疾病的高發人群。在早期發布的41例COVID-19病例中(診斷日期截至2020年1月2日)，合并心血管疾病和高血壓的患者分別占15%，且5例患者出現了心肌損傷(12%)，32%的患者需要在重癥監護室(intensive care unit，ICU)接受治療[6]。一項對1 291例資料完整SARS患者的研究[7]結果顯示，SARS患者中合并心腦血管病的比例約為17%，而其中發展為重癥和多器官障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的危險分別是無基礎病者的1.819倍和1.974倍，有心腦血管疾病的SARS患者重癥構成比和MODS發生率分別為58.18%和27.27%。提示心腦血管疾病患者感染冠狀病毒后發展為危重癥概率較大。而在目前最大規模COVID-19流行病學分析研究[8]報道中(診斷日期截至2020年2月11日)，共報告72 314例病例，其中確診病例44 672(61.8%)，確診病例中，死亡1 023例，粗病死率為2.3%，未報告合并癥患者的粗病死率約為0.9%，有合并癥患者的病死率則高很多，心血管疾病患者高達10.5%，糖尿病為7.3%，慢性呼吸道疾病為6.3%，高血壓病為6.0%。感染2019-nCoV后，合并心血管疾病或糖尿病、高血壓等慢性病的患者病死率較高。

既往有心血管系統基礎疾病患者在感染新冠病毒后，發展為重型和危重型的可能性更高，病死風險也明顯增加，需要在診療中對心血管系統可能受到的損傷加以重視。本文即對病程中心血管系統可能受損的機制進行初步探討。

1 病毒直接損傷心肌

和流感病毒、柯薩奇病毒等一樣，冠狀病毒對心肌的損傷在既往研究[9-11]中也有報道，部分SARS 患者會出現心律失常和心肌損傷標志物異常。在一項對2003年6 例SARS死亡患者心臟組織及其中1 例死者的心臟傳導系統進行的病理研究[9]中，研究者應用HE染色、組織化學及核酸原位雜交等方法,發現患者的心臟損傷表現為心肌細胞空泡變性、萎縮和少數心肌細胞肌漿溶解，Macchiavello染色結果顯示心肌細胞胞質內偶見病毒包涵體；核酸原位雜交結果顯示少部分心肌細胞及心臟傳導系統特化心肌細胞內呈現冠狀病毒陽性雜交信號(圖1，2)，提示SARS-CoV不僅能夠感染心肌細胞， 而且可感染心臟傳導系統中的特化心肌細胞，為解釋臨床上SARS 患者心肌及傳導系統受損出現心律失常和心肌酶譜異常提供了一定的病理學依據。2016年關于MERS-CoV引起病毒性心肌炎的1例病例報道[10]中，60歲男性患者出現肺炎和充血性心力衰竭，入院第1天即發現肌鈣蛋白-I(troponin-I，Tn-I)升高及左心室收縮功能障礙，痰標本MERS-CoV陽性，心血管磁共振顯示急性心肌炎表現。Huang等[6]發現早期的41例COVID-19患者中有5例(12%)Tn-I升高，41例的Tn-I中位數3.4 pg/mL，此5例患者被考慮存在急性心肌損傷。

圖1 心內膜及心肌間質[9] Fig. 1 Mild edema of endocardium and myocardial interstitium (HE，100×)Vasodilation， lymphocyte infiltration， a small amount of atrophy and vacuolar degeneration of myocardial fibers， rarely focal myolysis.

圖2 竇房結內部分特化心肌細胞胞質內SARS-CoV RNA雜交陽性Fig.2 SARS-CoV RNA hybridization positive in the cytoplasm of some special myocardial cells in sinoatrial node (nucleic acid in situ hybridization staining， 100×)[9] SARS-CoV: severe acute respiratory syndrome coronavirus.

另外Li等[11]發現腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)中的重要調節酶血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)，是冠狀病毒損傷細胞的重要介質：產生大量 ACE2 的組織細胞 (如心臟、肺、腎臟等)與產生SARS-CoV表面分子的細胞可以互為融合，這些細胞比普通細胞更易受SARS-CoV感染，應用ACE2的抗體可減緩細胞內SARS-CoV復制，證明了ACE2是SARS-CoV的功能性受體，也部分解釋了擁有ACE2的心肌細胞內可出現病毒包涵體。ACE2主要的作用是拮抗ACE與血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)的作用，水解AngⅡ生成血管緊張素1～7(Ang1～7)，而后者有舒張血管，抗生長、抗增生和調節凋亡，調節血壓、抗動脈粥樣硬化形成和改善心功能等重要作用，如果ACE2途徑受到嚴重影響，其拮抗RAAS系統的心血管保護作用也可能會被削弱。且由于其不僅分布于肺部，心臟和腎臟更是ACE2主要分布組織[12]，故其介導的冠狀病毒組織損傷不僅可發生于肺部，心臟等臟器的直接損傷更是不容小覷。Oudit等[13]通過鼠的動物研究和SARS患者的尸檢發現，SARS-CoV感染可導致心肌損傷并伴隨著ACE2表達的明顯降低，35% (7/20)的SARS-CoV感染者心肌組織中發現了病毒的RNA，同時發現明顯的巨噬細胞浸潤和心肌損傷，且這些患者組織中ACE2表達明顯降低。而小鼠肺部感染人SARS-CoV也可導致ACE2依賴性心肌感染，ACE2表達同樣顯著降低，證實了ACE2在介導SARS-CoV心臟感染中的重要作用，提示由于病毒結合的消耗及RAAS過度激活可造成ACE2的下調。SARS及MERS的冠狀病毒通過S蛋白與宿主細胞上的不同受體結合，SARS病毒的受體主要是ACE2，MERS病毒的受體主要是二肽基肽酶4[14]。以上發現均基于SARS或者MERS冠狀病毒的既有研究[12-14]，目前尚無COVID-19患者病理證據支持。Xu等[15]在關于2019-nCoV的S蛋白與人ACE2相互作用進化分析及模型研究中發現，2019-nCoV的S精氨酸序列與其他兩種冠狀病毒相比雖出現明顯變化，卻在受體結合結構域(receptor binding domain，RBD)上具有幾乎相同的三維結構，從而在與ACE2相互作用界面上保持了相似的范德華力和靜電性質，與人ACE2分子仍能強烈相互作用結合，這一結合途徑造成了重大的公共健康風險。故ACE2成為了一把雙刃劍，本身其具有心血管保護作用，降低左室后負荷，拮抗動脈粥樣硬化，但隨著冠狀病毒的侵入，其心血管保護作用不能再充分發揮，且介導病毒損傷細胞，特別是心臟與肺，直接間接均造成循環與呼吸受損。

2 COVID-19合并癥或伴隨情況對心血管系統的影響

2.1 呼吸困難

截至2020年1月2日，Huang等[6]的研究中，有41例入院患者具有實驗室確認的2019-nCoV感染，發病時的常見癥狀為發燒(98%)，咳嗽(76%)，有22名患者出現了呼吸困難(55%)，從發病到呼吸困難的中位時間為8 d，全部41例患者均患有肺炎，合并癥中急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)12例占比 29%。Nanshan等[16]的回顧性單中心研究中，納入了2020年1月1日至2020年1月20日在武漢金銀灘醫院診治的所有2019-nCoV病例99例，其中82名(83%)患者出現發燒的臨床表現，81名(82%)患者咳嗽，31名(31%)患者呼吸急促，影像學檢查結果發現74例(75%)患者表現出雙側肺炎， 1例患者(1%)出現有氣胸，17例(17%)患者發展為ARDS，其中11例(11%)患者在短時間內惡化并死于MODS。而隨后Guan等[17]擴大樣本量，截至2020年1月29日，從552家醫院中提取了1 099例經實驗室確認的2019-nCoV ARD患者的數據。發現發燒(87.9%)和咳嗽(67.7%)是最常見的癥狀。合并癥中肺炎達到79.1%，ARDS占3.4%，癥狀方面呼吸短促占18.6%。以上研究均提示2019-nCoV感染導致的肺炎可造成患者出現呼吸急促、呼吸困難、肺部滲出甚至ARDS，肺部病變可引起明顯的氣體交換障礙，影響通氣/血流比，出現低氧血癥。早期呼吸急促時其實呼吸動力學即已經發生改變，胸腔內壓隨著呼吸力學的變化也會影響血流動力學，增加心室負荷，特別是對有心血管基礎疾病患者。待出現化驗可見的低氧血癥時，患者往往已經在呼吸代謝方面出現失衡，此時潛在心血管系統病變也可能惡化，呼吸困難不能排除有心功能下降的復合因素混雜。同時明顯的低氧血癥，增加無氧酵解，乳酸堆積，出現代謝性酸中毒和氧自由基生成，破壞細胞膜的磷脂層，隨著病程繼續，細胞內的鈣離子濃度明顯升高，啟動包括細胞凋亡在內的一系列細胞損傷，心肌細胞面臨缺血、缺氧和細胞損害的嚴重打擊。

2.2 炎性反應

冠狀病毒如SARS-CoV或MERS-CoV的高致病性病理生理學機制目前尚未完全清楚，但是早期研究[18]顯示冠狀病毒可造成體內炎性反應上調，血清中促炎細胞因子，如白細胞介素(interleukin，IL)-1B、IL-6、IL-12、干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)、干擾素誘生蛋白10(interferon-inducible protein-10，IP-10)和單核細胞趨化蛋白-1(monocytechemoattractantprotein-1，MCP-1) 的大量增加與肺部炎性反應程度及廣泛的肺損傷相關。MERS-CoV感染還可引起促炎細胞因子[IFN-γ、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL- 15和IL-17]的明顯升高[19]。Huang等[6]的研究中，與對照組健康成人血漿相比較，感染2019-nCoV的患者無論是否入住ICU其血漿細胞因子或趨化因子如IL-1B、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、堿性成纖維細胞因子、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)、巨粒細胞集落刺激因子(granulomacrocytic colony stimulating factors，GM-CSF)、IFN-γ、IP-10、MCP-1、巨噬細胞炎性蛋白1A(macrophage inflammatory protein 1A，MIP-1A)、MIP-1B、血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)、TNF-α和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)都有所升高，可能導致激活T輔助細胞1(Th1)反應，另外入住ICU組患者血漿IL2、IL-7、IL-10、GCSF、IP-10、MCP-1、MIP-1A、TNF-α濃度明顯高于非入住ICU患者，提示細胞因子風暴與疾病嚴重程度有關。然而2019-nCoV感染也上調了抑制炎性反應的T輔助細胞2(Th2)細胞因子的分泌(如IL-4和IL-10)[6]。這與SARS-CoV感染不同[18]。需要進一步的研究來探索2019-nCoV感染的Th1和Th2作用甚至體內炎性反應程度機制。尸檢或活檢研究將是了解這種疾病的關鍵。Nanshan等[16]研究同樣提示，99例COVID-19患者中，降鈣素原升高者6例(6%)，IL-6增加者51例(52%)，血清鐵蛋白增加者62例(63%)。Guan等[17]的研究中也發現感染2019-nCoV 患者中較大比例(60.7%)出現C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)升高，此外降鈣素原≥0.5 ng/mL的比例也達到5.5%。以上研究均提示2019-nCoV感染后可引起明顯的炎性反應，類似全身炎性反應綜合征(system inflammatory reaction syndrome，SIRS) 能夠造成多臟器功能損傷。目前病例報道[18-19]中某些重癥患者或病情突然急劇惡化者被臨床醫生考慮有可能與體內炎性風暴相關，但以上臨床思路尚需要檢驗等加以佐證。另外COVID-19的低氧血癥與炎性反應的關系亦不能忽略。研究[20]顯示，缺氧會造成內皮細胞發生應激反應，包括細胞增生、遷移、炎性反應和凋亡，缺氧也會造成氧自由基生成增加，以上炎性反應細胞浸潤、細胞因子的釋放、氧自由基損傷和細胞凋亡如發生于心肌或冠狀脈內皮細胞，則會直接導致心肌損傷或冠狀動脈血運受阻。研究[21]顯示持續高濃度的炎性因子TNF-α可改變肌膜蛋白，從而破壞心肌細胞，并促進和維持大量單核巨噬細胞、自然殺傷細胞和殺傷性T淋巴細胞等向心肌浸潤，導致心肌局灶性壞死和纖維化。另一種重要的炎性因子IL-6也可通過一系列反應促進中性粒細胞釋放超氧陰離子、穿孔素及抑制內皮細胞合成釋放一氧化氮等機制引起或加重心肌損傷[22]。病毒感染通過炎性反應損害心肌，并造成組織滲出有效循環容量不足，外周血管阻力變化，最終影響循環。而感染性休克對心肌的抑制也不能忽視，此類患者6 h內會約有20%出現左心室功能障礙，到發病后1～3 d該合并癥發生率可增加至60%[23]，直接造成心肌頓抑心功能下降。以上炎性風暴或者感染性休克打擊心血管系統及全身多臟器功能，引發MODS從而造成病情積重難返，應該早期加以關注，保護各器官系統包括心血管系統少受累及。

2.3 凝血異常、發熱及應激狀態

無論是炎性反應還是嚴重感染發生SIRS后，患者均可能出現凝血異常，炎性反應可造成高凝狀態，微栓子形成，微循環障礙，器官衰竭并消耗大量的凝血物質包括血小板與凝血因子，進一步啟動彌散性血管內凝血后患者進入危重狀態。Nanshan等[16]在對99例COVID-19患者的臨床觀察中發現，血小板增加的患者4例(4%)降低者12例(12%)，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)延長6例(6%)，縮短16例(16%)，凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長5例(5%)，縮短30例(30%)，D二聚體(D-dimer)增加36例(36%)。一項對41例患者的研究[6]中，入住ICU患者入院時凝血酶原時間和D-二聚體濃度明顯高于非ICU患者，即重癥患者凝血異常表現更為明顯。Guan等[17]則發現D-dimer增加的患者高達46.4%。當患者表現出高凝傾向時，心血管系統風險明顯增加，可出現冠狀動脈系統血栓形成以及微循環障礙。

COVID-19患者在病程中可出現發熱癥狀，而發熱本身可以造成患者心率增快、心律失常，心臟每搏輸出量下降，心肌做功與耗氧量增加，氧供需平衡失調，乏氧代謝的心肌組織不堪重負，故應對此情況造成的心律失常的心功能變化予以關注。

另外，缺氧、病毒感染、疾病特別是重癥狀態對情緒和認知能力的影響(恐懼、抑郁、焦慮等)均是應激的典型因素，會導致大量的兒茶酚胺分泌，造成心律失常、血管收縮等，從而出現應激性心肌病甚至創傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)。Nanshan等[16]的回顧性單中心研究中，99例感染2019-nCoV病例中有9例出現意識混亂，對此類患者特別是重癥、高齡女性應該關注，避免應激刺激心血管系統造成脆弱的循環雪上加霜。

3 治療用藥的心血管反應

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[2]中治療用藥推薦：干擾素、洛匹那韋、利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等，但目前以上藥物的有效性還都沒有確切的研究結果和數據。其中氯喹說明書批準適應證為惡性瘧、間日瘧等瘧疾。也用于腸外阿米巴病的治療，還有抗風濕作用。除了治療瘧疾以外，磷酸氯喹表現出了一定的抗病毒作用。由于氯喹可以改變內吞體的pH值， 對通過內吞體途徑侵入細胞的病毒感染具有一定的抑制作用，如博爾納病病毒、禽白血病病毒、寨卡病毒等。氯喹還可以抑制病毒基因表達從而影響病毒復制，比如人免疫缺陷病毒1(human immunodeficiency virus 1，HIV-1)。另外，氯喹還是一種的自噬抑制劑，可以通過影響自噬反應進而干擾病毒的感染復制，如禽流感H5N1病毒。但是氯喹不良反應也有提示：偶可引起竇房結抑制，導致心律失常、休克，嚴重時可發生阿-斯綜合征，而導致死亡。故在使用時候需對高危患者進行心電監測。

阿比多爾(曾用名阿比朵爾)是一類非核苷類抗抗流感病毒藥物，屬于血凝素酶抑制劑。作用機制主要是通過激活體內2，5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白)，特異性抑制病毒脂質囊膜與宿主細胞膜的接觸、黏附及融合阻斷病毒基因穿入細胞核，抑制病毒DNA和RNA合成。另外，阿比多爾還可以誘導干擾素生成，發揮廣譜抗病毒作用。但需要注意的是，阿比多爾制劑的人體生物等效性試驗[24]中，服藥3 h后部分健康受試者出現心動過緩的情況。如與磷酸氯喹合用需密切監測心臟不良反應。

洛匹那韋、利托那韋適用于與其他抗反轉錄病毒藥物聯合用藥，治療HIV-1感染。在SARS治療期間使用此類藥物早期治療的患者類固醇使用減少，醫院感染減少，病毒載量減少，外周血淋巴細胞計數升高，臨床療效明顯良好。但其心血管不良反應包括：可引起總膽固醇和三酰甘油濃度較大幅度升高；在對接受蛋白酶抑制劑治療的HIV感染患者的觀察[24]中，有新發糖尿病、原有糖尿病加重和高血糖的病例；還有輕度的無癥狀性PR間期延長，如患者存在結構性心臟病和原有傳導系統異常或應用可引起PR間期延長的藥物(如維拉帕米或阿扎那韋)，在應用洛匹那韋、利托那韋后偶有2度或3度房室傳導阻滯發生，且其是細胞色素P450異構體CYP3A的抑制劑，不建議與心血管治療用藥如利伐沙班、阿托伐他汀聯合用藥。故對于有基礎心臟疾病患者，應用此藥物需定期監測血脂、血糖，并與必要時進行心電監測，調整心血管常規用藥以避免不良反應或藥物間相互作用造成的循環影響。

另外關于血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)在疫情中的使用問題，有研究[13]顯示由于冠狀病毒結合的消耗及RAAS過度激活可造成ACE2的下調，即保護性RAAS軸下調，此系統過度的反應可導致更嚴重的心血管損傷、肺損傷等。由此分析疫情期間應用ACEI反而具有重要的保護作用。但李紅芳等[25]考慮ACEI、ARB類藥物在抑制ACE、血管緊張素受體1(angiotensin receptors 1，AT1)發揮降壓作用的同時會反射性增加ACE2的表達，故筆者分析ACEI及ARB的應用可能會上調病毒對細胞的攻擊，甚至有可能增加重癥風險。但以上觀點目前并無定論，且并無有力證據支持，鑒于此，歐洲高血壓學會(European Society of Hypertension，ESH)指南[26]認為目前沒有證據表明高血壓與COVID-19發病風險增加相關，因比，高血壓患者應采取與其他同年齡段、相同合并癥患者相同的預防措施；對于病情穩定的COVID-19合并高血壓患者，或者有發病風險的高血壓患者，應該依據2018 ESH指南[26]的建議使用ACEI或ARB類藥物，不支持在COVID-19患者中差異化使用RAAS阻滯劑(ACEI或ARB)；對于癥狀嚴重或合并膿毒癥的患者，是否繼續使用RAAS阻滯劑或其他降壓藥物應遵循現行指南，并根據患者具體情況做出個體化決定。

綜上所述，面對COVID-19的新形勢與新挑戰，大部分研究均有一定局限性，COVID-19相關心血管損傷的機制并不完全清楚。但醫務工作者需要有意識對此疾病造成的各系統損傷加以關注，并警惕高危因素及時早期阻斷損害發生。目前最大樣本研究[17]發現COVID-19患者男性多于女性，50歲以上患者約44%，此類人群也是心血管疾病高發人群。而上述研究[6，8]也提示合并心血管疾病的患者發展為重癥甚至死亡概率較高。故需要從冠狀病毒本身對心血管系統的損害和與ACE2之間的互相作用入手分析[6，9-15]，并重視其間接通過炎性反應、凝血異常、發熱、應激等持續打擊心血管系統，造成循環的失代償，進而造成嚴重不良后果。建議對高危患者常規進行心電、心肌標志物、血漿腦利鈉肽、超聲心動等監測，必要時可進行無創或有創中心靜脈壓、中心靜脈血氧飽和度、心排出量等監測。在進行呼吸支持時，同步考慮呼吸衰竭及呼吸力學改變對心臟前后負荷影響，并優化處理策略。出現心律失常首先分析成因，對因處理優先，應用鎮痛鎮靜及抗心律失常等藥物也需要考慮對循環的影響。COVID-19推薦用藥也可能有一定的心血管不良反應，老年人有基礎疾病者或合并用藥時需更加注意。長期臥床患者需要評估深靜脈血栓風險和及時加以干預。