小而密低密度脂蛋白和胰島素抵抗在類風濕關節炎合并心血管疾病中作用的研究進展

張 涵，王 鑫，郭浩然，關坤萍

類風濕關節炎是一種病因未明的自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎癥為特征，與進行性殘疾、全身并發癥和早期死亡相關[1]。心血管疾病是類風濕關節炎致死的主要原因[2]。動脈粥樣硬化在類風濕關節炎病人中呈高發且早發趨勢，慢性炎癥被認為是動脈粥樣硬化早期損傷的主要原因[3]。炎癥作用下促炎細胞因子釋放特別是白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等導致類風濕關節炎血脂異常和胰島素抵抗增加；類風濕關節炎病人通過大量炎癥介質作用于肝臟，促進其分解代謝和網狀內皮功能，抑制肝內合成，加快清除脂質，從而降低類風濕關節炎病人血脂水平[4]；低密度脂蛋白(LDL)升高是動脈粥樣硬化發生、發展的重要環節，類風濕關節炎血脂異常表現為降低的LDL和心血管疾病發生高風險的“LDL悖論”，其中LDL的一種亞組分小而密低密度脂蛋白(small dense low density lipoprotein，sdLDL)代表一種新出現的、與心血管疾病患病率高度相關的心血管疾病危險因素[5]；類風濕關節炎病人疾病過程中，在肝臟脂肪變性和胰島素抵抗情況下，大量富含三酰甘油(TG)的極低密度脂蛋白(VLDL)從肝臟過度產生和釋放，之后轉化為sdLDL顆粒[6]。

1 氧化應激與LDL在類風濕關節炎病人發生心血管疾病中的作用

風濕免疫疾病-心血管現象的確切病理生理機制目前尚不明確[7]。血脂和免疫細胞之間的相互作用被認為是類風濕關節炎病人動脈粥樣硬化形成過程中動脈壁慢性炎癥的驅動力，因此，一些慢性炎癥疾病與心血管疾病高風險有關[8]。類風濕關節炎病人全身炎癥導致脂蛋白結構變化，可能促進動脈粥樣硬化發生，眾多類風濕關節炎病人出現動脈粥樣硬化的危險因素中，LDL升高是重要的危險因素[9]。LDL在內膜中蓄積是動脈粥樣硬化啟動的重要步驟，LDL水平過高對血管產生不利影響，導致動脈粥樣硬化的發生發展，出現斑塊破裂和血栓性血管閉合引起心血管疾病[10]。

類風濕關節炎病人血脂不同，類風濕關節炎是活動性還是未經治療的，主要特征是血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低[11]。觀察類風濕關節炎病人LDL水平發現，其改變主要以高LDL-TG為特征的代謝綜合征與心血管疾病相關的全身低度炎癥持續發生[12]。一項類風濕關節炎病人脂質譜與健康對照組進行比較的研究表明，活動度高的類風濕關節炎導致LDL和HDL水平降低[13]。血清LDL水平最低的類風濕關節炎病人患心血管事件風險較高，可能代表一組用于篩查和適當預防心血管疾病的病人[14]。LDL水平矛盾可能是由于類風濕關節炎病人持續炎癥狀態導致血清低脂蛋白水平，炎癥與心血管事件獨立相關，因此，脂蛋白水平在類風濕關節炎病人發生心血管疾病具有指導意義[15]。

雖然有學者認為脂質代謝與類風濕關節炎發生動脈粥樣硬化無關，但脂質過氧化作用可能導致動脈粥樣硬化的發生和發展，已知抗氧化維生素(如維生素A和E)可保護LDL免受氧化，類風濕關節炎表現為增加動脈粥樣硬化風險[16]。一項觀察氧代謝產生的氧自由基和活性氧(ROS)增加在類風濕關節炎發病機制中作用的動物實驗研究顯示，患類風濕關節炎大鼠脂質過氧化標志物丙二醛(MDA)升高，提示類風濕關節炎病人細胞總體脂質過氧化水平增高，抗氧化能力受損和氧化應激增加[17]。氧化應激不僅是類風濕關節炎的一個致病特征，也在類風濕關節炎病理生理中起著重要的作用[18]。蛋白質和脂質氧化及氧化劑/抗氧化劑失衡在類風濕關節炎的炎癥過程中至關重要[10]。大量研究表明ROS與類風濕關節炎嚴重程度呈正相關。在類風濕關節炎中，ROS與炎癥導致LDL氧化，而LDL通過上調趨化因子、黏附分子和糖基化終產物增加炎癥反應。氧化型LDL(ox-LDL)被單核/巨噬細胞吞噬，形成在類風濕關節炎滑膜和滑膜液中發現的泡沫細胞。類風濕關節炎病人循環中ox-LDL水平升高。ox-LDL形成的泡沫細胞也是動脈粥樣硬化斑塊脂質核心的主要成分[19]。

2 sdLDL在類風濕關節炎發生心血管疾病中的作用

LDL亞類是在從VLDL到中間密度脂蛋白(IDL)和LDL顆粒的脫脂過程中產生的，由于其電荷、大小、密度和理化組成不同，LDL分為多個不同亞類。LDL顆粒分為兩種不同表型：A型，大而浮力強的低密度脂蛋白顆粒(lb-LDL)比例更高；B型，sdLDL顆粒占主要組成部分。中國人群中，相較于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平或其他傳統心血管危險因素，小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)濃度或sdLDL-C/LDL-C比值能較好地預測急性冠脈綜合征風險[20]。

慢性免疫性疾病血清sdLDL水平升高[21]。既往報道sdLDL在銀屑病中與冠狀動脈斑塊負荷獨立相關[22]。慢性炎癥導致小而致密sdLDL-3顆粒磷酸鞘脂圓頂發生修飾，并損害HDL，保護LDL免受氧化應激能力。這些病理生理特征與損傷程度相關，可能導致類風濕關節炎心血管疾病高風險[23]。

藥物初治的早期類風濕關節炎病人sdLDL水平升高[24]。sdLDL顆粒表現為血漿停留時間延長、動脈壁滲透性增加、LDL受體頻率降低、氧化敏感性增加和頻率升高至動脈壁的細胞外基質成分的特點，因此，sdLDL顆粒具有升高的致動脈粥樣硬化作用[25]。這種疾病早期預測指標在類風濕關節炎病人發生心血管疾病中的應用是至關重要的，sdLDL3-7亞組分具有致動脈粥樣硬化特性，并與早發心血管疾病相關，其血清含量增高被一些學者認為是心血管事件的風險因素[26]。一項對慢性炎癥性疾病與心血管疾病的風險研究顯示，所有慢性炎癥性疾病病人LDL-C組分中sdLDL含量均顯著升高，如類風濕關節炎、炎癥性腸病、銀屑病(P<0.01)；男性類風濕關節炎受試者sdLDL/LDL比值高于女性類風濕關節炎受試者(P<0.05)，盡管疾病活動顯著改善，但抗TNF-α和抗白細胞介素6受體(IL-6R)藥物均未改變sdLDL水平[3]。

除血漿脂質外，sdLDL水平升高在早期類風濕關節炎藥物依賴病人中較常見。sdLDL可能誘導纖溶酶原激活物抑制劑1刺激，加速血栓素A2合成[27]。然而，這些發現是否影響動脈粥樣硬化的形成和受試者的臨床終點有待今后前瞻性研究確定。

3 胰島素抵抗對類風濕關節炎病人長期病程中動脈粥樣硬化進展的影響

持續性炎癥導致脂肪因子分泌改變并促進長病程類風濕關節炎病人發生胰島素抵抗[13]。類風濕關節炎主要促進循環和局部存在免疫介質，如細胞因子TNF-α、IL-6和白細胞介素1β(IL-1β)，血清TNF-α、TNF-β和IL-6升高與類風濕關節炎病人胰島素抵抗風險增加有關[28]。類風濕關節炎病人IL-6和TNF-α是動脈粥樣斑塊出現易損性和繼續發展的關鍵，類風濕關節炎由于炎癥細胞因子水平較高易發生心血管疾病[7]。炎癥可能是類風濕關節炎病人胰島素抵抗與動脈粥樣硬化的機制，但目前仍未明確。

類風濕關節炎病人代謝綜合征總患病率為30.65%。代謝綜合征代表一組心血管疾病風險因素，這些因素包括肥胖和內臟肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和高血壓導致心血管疾病死亡[29-30]。循環胰島素樣生長因子(IGF)結合蛋白-2(IGFBP-2)水平降低與胰島素抵抗和脂蛋白-血脂譜異常相關。血漿載脂蛋白B(ApoB)和LDL變化主要受IGFBP-2水平影響，低IGFBP-2水平受試者表現出與代謝綜合征相關的代謝改變風險增加[31]。一項接受利拉魯肽治療1年肥胖2型糖尿病(T2DM)個體中發現，導致動脈粥樣硬化標志物ApoB、sdLDL-3水平降低，動脈粥樣硬化過程可在早期階段被利拉魯肽阻滯。混合型血脂異常是胰島素抵抗狀態的中心特征，包括代謝綜合征的糖尿病前期和T2DM，其特征為循環中富含TG脂蛋白及其殘留物和sdLDL水平升高，其中sdLDL-4和sdLDL-5水平在基線時占主導地位(占總LDL質量的44%)，使用他汀類藥物可有效降低(分別可降低約27%和36%)[32]。由于脂肪細胞中游離脂肪酸(FFA)升高和FFA至TG的肝臟淤積作用增強極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和ApoB100合成。VLDL-C水解產生中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)和LDL-C。這種有害的級聯反應可降低HDL-C水平，增加sdLDL-C水平，血清中增加的sdLDL和ApoB顆粒引起的致動脈粥樣硬化負荷導致心血管疾病風險加速[27]。因此認為，通過降低sdLDL-3可治療胰島素抵抗，從而降低心血管疾病發生概率。

sdLDL作為導致動脈粥樣硬化的重要因素，血清含量增高在胰島素抵抗和類風濕關節炎導致心血管事件中發揮作用，且短病程，通過降低sdLDL-3治療胰島素抵抗，從而降低心血管疾病發生概率。這項研究中，長期類風濕關節炎病人HDL和LDL水平均有輕微改變，與上述現象不同，推斷致動脈粥樣硬化血脂譜不能完全解釋早期類風濕關節炎病人與健康對照組比較存在較高的頸動脈內中膜厚度。類風濕關節炎病人發生胰島素抵抗概率高于一般人群；與病程較短人群相比，病程較長的類風濕關節炎病人發生胰島素抵抗概率更高。在類風濕關節炎中，即使沒有肥胖，促炎性細胞因子和氧化應激水平增加及脂肪因子分泌改變在動脈粥樣硬化進展中起著復雜作用[13]。

4 小 結

sdLDL與類風濕關節炎發生動脈粥樣硬化的相關性尚未明確。sdLDL與動脈粥樣硬化密切相關，而動脈粥樣硬化是類風濕關節炎病人發生心血管疾病的發病基礎，炎癥加速致動脈粥樣硬化的LDL亞組分即sdLDL增高和氧化，是類風濕關節炎病人出現以動脈粥樣硬化為基礎的心血管疾病發生的一種解釋。在幾種不同的慢性炎癥性疾病實體中，由于sdLDL含量增加LDL-C向促動脈粥樣硬化表型轉變，這可能部分解釋LDL悖論。類風濕關節炎是心血管疾病的獨立危險因素，持續炎癥狀態和胰島素抵抗對類風濕關節炎病人心血管疾病發生起到關鍵的促進作用。49%心血管事件是由于心血管危險因素，30%心血管事件是由于類風濕關節炎特征。sdLDL顆粒的生成可能與胰島素抵抗和高三酰甘油血癥有關，說明sdLDL在類風濕關節炎代謝綜合征病人中具有重要作用。

綜上所述，氧化應激作用下的LDL及sdLDL致動脈粥樣硬化作用在類風濕關節炎病人中有體現，可作為評價發生動脈粥樣硬化的危險因素，也可作為類風濕關節炎病人早期預防心血管疾病發生的重要指標。通過評價類風濕關節炎病人血清sdLDL水平對類風濕關節炎病人心血管疾病發生進行早期預測，可降低惡性心血管事件發生率。