光學工程與腦科學的交叉融合教學
——以“神經光子學”課程為例

孔令杰

(清華大學精密儀器系，北京 100084)

腦科學被稱為人類理解自然界現象和人類本身的“終極疆域”[1]。時至今日，我們對于“兩耳之間重三磅的物質”仍知之甚少。為此，近年來世界各國紛紛推出了各自的“腦計劃”，將“腦科學”作為戰略發展方向。開展腦科學研究，不僅關乎人類的健康和福祉，也關乎未來的生產力，有望深刻地影響、改變社會，具有重大的社會意義與經濟意義。

縱觀腦科學史，腦科學的發展離不開技術的進步[2]。在“腦計劃”的推動下，“神經光子學”應運而生，并得到迅速發展，成為一門新興的前沿交叉學科。然而，目前國際上鮮有相關專著或課程系統地介紹該新興學科，難以滿足培養兼具腦科學與儀器科學與技術等跨學科復合型人才的迫切需求[3,4]。本課程負責人對這一高速發展的交叉學科進行了歸納、梳理，自2018年始在清華大學開設了研究生專業課“神經光子學”，向相關專業的研究生介紹“神經光子學”的生物背景知識、相關研究技術，并探討未來發展方向。本文將以此為例，介紹光學工程與腦科學的交叉融合教學探索及教學改革措施。

1 當前腦科學的研究熱潮

近年來，世界各國掀起了“腦科學熱”，積極推進腦科學研究[1]。例如，美國于2013年推出了BRAIN initiative (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies，通過推動創新型神經技術開展腦科學研究)計劃，顧名思義，其創新路徑、策略顯而易見；歐盟于2013年推出了Human Brain Project (“人類腦計劃”)，其目標是開發信息和通信技術平臺，致力于神經信息學、大腦模擬、高性能計算、醫學信息學、神經形態的計算和神經機器人研究；日本于2014年發起了Brain/MINDS (Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for Disease Studies) 計劃，旨在通過融合靈長類模式動物(狨猴)多種神經技術的研究，彌補曾經利用嚙齒類動物研究人類神經生理機制的缺陷，并且建立狨猴腦發育以及疾病發生的動物模型。我國在“十三五”之初也提出了中國“腦計劃”的設想，擬從“認識腦”“保護腦”“模擬腦”三個方面開展腦科學研究，逐步形成以“腦認知功能的解析和技術平臺”為一體、以“認知障礙相關重大腦疾病診治”和“類腦計算與腦機智能技術”為兩翼的“一體兩翼”研究布局[1]。其中，技術平臺的開發也被列為其重要內容。

2 腦科學的發展離不開儀器科學技術的進步

美國腦計劃的名稱：BRAIN initiative(通過推動創新型神經技術開展腦科學研究)，直接、清晰地指出其發展路線。事實上，選擇這一發展道路是不無道理的。縱觀歷史，腦科學的發展離不開技術的進步[2]。19世紀末，圣地亞哥·拉蒙-卡哈爾(Santiago Ramon y Cajal)利用光學顯微鏡觀察采用Golgi染色法標記的神經組織，提出了神經元學說，獲得了1906年諾貝爾生理或醫學獎，被譽為“現代神經生物學之父”。隨后，技術的進步同樣極大地推動了神經科學的發展。例如，1979年考邁克(Cormack)與亨斯菲爾德(Hounsfield)因發展了計算機斷層成像(CT)技術并用于疾病診治而獲得諾貝爾生理或醫學獎；1991年內爾(Neher)與薩克曼(Sakmann)因發展了膜片鉗技術進行神經電生理測量而獲得諾貝爾生理或醫學獎；2003年保羅·勞特布爾(Lauterbur)與彼得·曼斯菲爾德(Mansfield)因發展了磁共振成像技術用于疾病診治而獲得諾貝爾生理或醫學獎。

基于光學技術的低侵入性、高靈敏度和可在體長期觀測等優點，光學儀器已被廣泛應用于腦科學研究。例如，2015年溫弗里德·登克(Winfried Denk)等人因發展了雙光子熒光顯微技術并應用于神經科學研究而獲得了“大腦獎”(The Brain Prize)。

3 “神經光子學”課程建設

“神經光子學”即采用光學技術手段開展神經科學研究，在當前腦科學研究熱潮的背景下應運而生，成為一門新興的前沿交叉學科[2]。如圖1所示，其主要內容包括腦科學研究中的光學測量與調控技術，即采用光學技術對神經組織進行“讀”(神經結構及功能成像)與“寫”(神經活動調控)。

圖1 腦科學中的光學測量(“讀”)與調控(“寫”)

相對于電生理技術，光學技術具有侵入性低、空間分辨率高、特異性高等優勢，近年來在神經科學研究中得到廣泛應用。采用神經光子學技術并結合熒光蛋白工程，不僅可以探討神經元的遠程投射、神經可塑性等重大問題，還可以研究活體動物中動態神經網絡活動，為揭示大腦的工作機制、啟發人工智能的發展提供了有力工具。此外，隨著光遺傳學(Optogenetics)、光解籠等技術的發展，具有特異性、單神經元分辨率的神經調控成為可能，極大地促進了神經環路的解析研究。在病理條件下，神經光子學技術還可應用于腦疾病的診治等。

本課題組對這一前沿交叉學科進行了歸納、梳理，自2018年始開設了研究生專業課“神經光子學”(32學時，先修課程：大學物理)。首先該課程以腦科學研究的意義、方法為起點，介紹神經光子學研究不可替代的優勢；隨后，結合神經生物學基礎知識，介紹光在神經組織中傳播的規律；然后，分別從線性光學與非線性光學兩個方面介紹神經結構成像技術與神經功能成像技術；此外，還介紹神經活動的光學調控技術——光遺傳學技術等；最后，討論神經光子學的當前研究熱點及未來發展方向。課程大綱如表1所示。

表1 “神經光子學”課程大綱

續表

本課程的主線是光在神經組織中傳輸時，可分別作為信息載體和能量載體實現神經成像與調控。如圖2所示，當光入射到神經組織時，將發生反射與折射；進入神經組織的光將經歷吸收與散射(包含彈性散射與非彈性散射)；當神經組織中存在熒光物質時，將激發出熒光；當以脈沖光照射生物組織時，由于組織吸收引起的周期性熱膨脹將轉化為超聲波；等等。上述過程中，當光作為信息載體時，可反映生物組織的空間分布信息。例如，普通明場顯微根據光在生物組織中的吸收差異實現成像；相襯顯微根據光在生物組織中傳輸的光程差(相位差)實現成像；偏振顯微及差分干涉顯微根據光在生物組織中傳輸的偏振變化實現成像；暗場顯微通過僅接收前向散射光實現成像；光學相干層析根據背向散射光與參考光的相干性實現層析成像；熒光顯微(包含寬場熒光顯微、激光掃描共聚焦顯微、光片顯微、光場顯微、多光子熒光顯微等)利用熒光信號的空間分布實現成像；光聲顯微通過探測光致熱效應產生的超聲波實現成像；為了克服生物組織的吸收、散射，人們發展了非線性顯微成像，其中基于某些非線性光學效應可實現深層組織的免標記成像(如諧波產生成像及相關拉曼顯微成像)等。當光作為能量的載體時，可用于激活光敏蛋白，實現神經活動調控。

圖2 光在神經組織中傳輸時所經歷的物理過程及各種光學效應對應的顯微技術

具體地，第一章簡要介紹腦科學研究的意義、歷史、現狀、研究方法和本課程內容概要；第二章主要介紹神經生物學及其組織光學、熒光標記技術及常見的模式動物；第三章涵蓋了相襯顯微、暗場顯微、偏振顯微、差分干涉顯微、光學相干層析顯微、寬場熒光顯微、激光掃描共聚焦顯微、光片顯微、光場顯微、光聲顯微及其在神經科學的應用；第四章包括多光子熒光顯微、諧波產生顯微、相干拉曼顯微及其在神經科學的應用；第五章以光遺傳學、光解籠技術為主介紹了神經調控的原理、方法及其應用，并指出部分前述成像方法可用于神經網絡活動的調控，尤其是在單神經元分辨率水平上進行神經調控；第六章就提升成像技術的空間分辨率、深度、速度、尺度等研究熱點進行介紹；第七章討論了神經光子學的未來發展方向。本課程的亮點之一是知識新穎度高，除了介紹榮獲諾貝爾獎或大腦獎等的前沿技術外，還為同學們介紹本領域(包含清華大學相關課題組)的最新進展(表1)。在實際教學中，注重強調各種技術背后的基本物理概念，通過討論各種技術的優缺點及發展趨勢，培養同學們的創新能力。

4 教學改革措施及成效

在“清華大學研究生教育教學改革項目”的支持下，為將“神經光子學”課程建設成為課程特色鮮明、知識持續更新、教學設計科學、內容挑戰度高、學生獲得感強的“硬課”，本課程采取了以下教學改革措施。

4.1 講好科學故事，推進研究生專業課思政教學

為了貫徹落實新時代課程思政和知識傳授相融合的政策要求[5]和清華大學“三位一體”(價值塑造、能力培養和知識傳授)的教育理念，本課程以講好“科學故事”為切入點，通過課堂講授與討論，實現了知識傳授與價值引領相結合。具體地，在介紹相關科學技術時，將科學家和科學史與思政教學相結合，講好“科學研究”的精神、方法與追求，積極探索與實踐“課程思政”。例如，通過介紹1906年諾貝爾生理或醫學獎得主高爾基和卡哈爾的學術爭論，向同學們闡述科學研究中正確規律的揭示需要經得起實驗的驗證、歷史的考驗，為同學們樹立正確的科研價值觀提供了啟發；通過介紹澤尼克在1953年諾貝爾物理學獎頒獎大會的演講，向同學們介紹澤尼克所反思的“科研創新方法”，為同學們提高創新能力提供參考。

4.2 “課間我來講”，增強學習興趣

鑒于本課程的主要內容側重于介紹神經科學研究中的光學技術，對于生物學基礎較差的同學，如何彌補知識欠缺、增強學習興趣？在本次教學改革中，提出了“課間我來講”的方式。通過充分利用課間休息時間，由同學們自主選題，輪流報告，使得同學們開闊了視野，在激辯中增長了見識，了解了當前神經科學發展的最新前沿。

4.3 利用微信群及“雨課堂”，及時反饋調整

在學期初建立了微信群，通過多次問卷調查，收集同學們對于部分課程內容的反饋，及時獲得第一手資料。此外，利用多媒體教學軟件“雨課堂”進行課堂測驗[6]，實時了解同學們的知識掌握程度，并由此作出相應的反饋，及時地調整課程講授進度。

4.4 創造“上機實踐”機會，增強學生“獲得感”

“紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行”。在以往教學中發現，同學們對于課堂講授知識的理解有些膚淺，尚未做到融會貫通。為此，在本次教學改革項目的資助下，本課程充分利用現有條件增設了部分課外“上機實踐”，讓同學們有機會實地參觀、使用神經科學研究的先進儀器。同學們都表現出了強烈的熱情，在實際操作中加深了對課堂講授知識的理解，并鍛煉了團隊合作能力。

4.5 “教學”與“科研”結合，科研成果輔助教學

本課程介紹的很多新技術尚無商用儀器可供使用，更無法用于輔助教學，如何彌補這一缺憾？本課題組自行設計搭建了多臺基于新技術的顯微儀器，供同學們上機操作。在此基礎上，還對所搭建的顯微儀器進行改進，并將相關創新成果發表在本領域國際高水平期刊，實現了“教學”與“科研”的相互促進。由于在此方面的貢獻，本課題組成員先后獲得第29屆、第30屆“清華大學學生實驗室建設貢獻獎一等獎”(項目名稱分別為“雙光子熒光顯微成像系統”、“寬視場層析三維顯微成像系統”)。

4.6 精心設計作業，“知”與“行”融會貫通

為了督促同學們及時鞏固、復習課堂講授的知識，需要巧妙地設計課程作業。根據本課程的特點，規劃了幾次大作業，包含了文獻調研、數值仿真、實驗報告等形式。例如，通過歸納、比較本課程所介紹的各種光學顯微技術，同學們可以加深對其基本原理的理解；通過數值仿真，同學們可以比較理論解析解與數值解的差異，探討理論近似的局限性；雙光子熒光顯微成像的實驗報告則集中反映了同學們的知識掌握程度，實驗數據分析、討論都體現了“知”與“行”的融會貫通程度。

4.7 期末課堂展示，互相交流中“收獲滿滿”

通過本課程的學習，同學們學習了多種光學技術及其在神經科學研究中的應用。如何進一步地將本課程的學習收獲與他們各自所在課題組的研究方向相結合？在最后一節課上，同學們分享了各自的收獲與見解。由于同學們均具有不同的研究背景，期末課堂展示成為了大家交流的契機，進一步豐富了本課程的內容，讓大家在思想碰撞中“收獲滿滿”。

5 結語

綜上，腦科學的發展離不開技術的進步，迫切需要培養兼具腦科學與儀器科學與技術背景的交叉學科人才。本文以“神經光子學”課程為例，介紹了清華大學在光學工程與腦科學交叉融合教學方面所作的探索。通過多項教學改革措施，本課程在跨學科交叉融合教學方面取得了一定進展。

致謝：感謝選修本課程的同學們所提供的寶貴意見與建議。