宮頸癌的新輔助化療研究進展

許群英 蒙以良 陳紹俊

【關鍵詞】宮頸癌;新輔助化療;生存期

中圖分類號：R737.33文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2020.06.014

宮頸癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發病率僅次于乳腺癌。傳統的觀點認為根治性手術和放療是治療宮頸癌的主要方法，但隨著新型化療藥物的不斷開發，給藥方法和途徑的不斷改進，化療治療宮頸癌尤其動脈化療[1]已經取得了很好的療效。近年來，在治療宮頸癌急性出血的止血、中晚期宮頸癌手術和放療前的輔助治療中經常應用新輔助化療[2]。現將宮頸癌的新輔助化療研究現狀進行如下綜述。

1新輔助化療的定義

新輔助化療又稱先期化療，指宮頸癌患者在局部治療（手術或放療）前，應用短周期的全身化療。原則上講適用于局部晚期的IB2—IVA期宮頸癌患者。宮頸癌的發病逐漸年輕化，已婚未育婦女所占比例增加，且絕大多數婦女希望保留生育功能，因而新輔助化療結合保留生育功能手術的治療備受關注，并在臨床探索中取得初步效果，該治療方案也是局部腫瘤直徑超過4 cm的早期宮頸癌患者的首選，一般應用在手術或者放療前所進行的化療方法[3]。

2新輔助化療的作用機理

新輔助化療治療宮頸癌作用機理主要體現在以下幾方面：第一，患者在放療或者手術前，其腫瘤部位的局部血管床比較完好，能夠很好地發揮其化療藥物的作用。第二，能夠使腫瘤組織中的缺氧細胞的比例得以減少，進而使放療的敏感性得到增加。第三，能夠使腫瘤的體積得以縮小，并且使腫瘤局部和宮旁浸潤情況得到改善，能夠使手術中腫瘤播散的機會得以減少[4]。第四，在手術前或者盆腔放療前，患者的狀況一般都比較好，具有較高的化療耐受性，使相關化療藥物的毒性得以降低。第五，為治療亞臨床病灶提供有利條件，使復發和轉移的機會得以減少。第六，通過術前化療能夠對腫瘤化療的反應敏感性進行客觀的評價[5]。

3新輔助化療的用藥方案和給藥途徑

3.1新輔助化療的用藥方案

順鉑（DDP）和異環磷酰胺（IFO）是宮頸癌新輔助化療中最有效的藥物。DDP是鉑的絡合物，其重要靶點是DNA。小劑量的DDP能夠使放療的敏感性得到顯著增強，其單藥用藥的有效率高達30%左右[6]。目前，IFO是比較推崇的化療藥物，其單藥的療效為30%～37%，如果IFO和DDP以及博來霉素聯合使用，則其療效能夠達到69%[7]。除此之外，在治療宮頸癌方面卡鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶和長春新堿以及絲裂霉素等藥物也有相應的療效[8]。常見的新輔助化療方案包括以下幾種：①DDP、IFO和博萊霉素;②DDP、長春新堿和博萊霉素以及絲裂霉素;③DDP、5氟尿嘧啶;④紫杉醇+卡鉑[9]。

3.2新輔助化療的給藥途徑

新輔助化療的給藥途徑主要有靜脈、動脈灌注以及動脈插管化療三種方式。靜脈化療是通過靜脈給藥的方式來實現縮小腫瘤和增加放療敏感性的目標[10]。目前，靜脈化療在臨床的應用最為廣泛。動脈介入化療是指在對宮頸癌患者實施放療前，為了使患者的腫瘤體積縮小，采用動脈穿刺的方式，運用熒光屏來進行觀察，在患者兩側的子宮動脈上端或者其他的癌灶供血動脈處將專用的導管插入并將藥物送至，進行新輔助化療[11]。動脈插管化療是指通過手術或者穿刺針將專用的導管送至有關的動脈中，將抗癌藥物進行灌注，其中包括陰部外動脈插管、股動脈穿刺置管術和腹壁下動脈插管。宮頸腺癌的動脈內輔助化療藥物包括DDP、BLM、5FU、MMC[12]。

4宮頸癌新輔助化療的適用范圍

宮頸癌新輔助化療主要應用在以下兩種類型：（1）局部晚期宮頸癌患者，即國際婦產科聯盟（FIGO）定義的ⅠB2期～Ⅳa期的患者。①病變局限于宮頸，有一個臨床上可見的大于4 cm的腫瘤（ⅠB2期）。②病變浸潤范圍超過子宮但未達到盆腔壁或未達陰道下1/3段（Ⅱ期）。③腫瘤擴散至盆腔側壁和/或累及陰道下1/3段，和/或引起腎積水或腎臟無功能（Ⅲ期）。④腫瘤侵犯膀胱或直腸黏膜，或超出真骨盆（Ⅳ期）[13]。（2）特殊類型的宮頸癌患者，其中包括黏液性腺癌、小細胞癌、宮頸腺鱗癌和分化差的鱗癌。另外，在治療腫瘤直徑大于4 cm的ⅠB2～ⅡA期的宮頸癌患者一般采用新輔助化療加上根治性手術聯合輔助放化療的治療模式[14]。

5新輔助化療對宮頸癌的臨床療效

蘇玉帶等[15]觀察新輔助化療對宮頸癌患者預后的影響，通過對新輔助化療+手術組與直接行根治性手術組的對照研究文獻進行Meta分析，結果發現，術后補充放療新輔助化療+手術組的5年無病生存期及高危病理結果優于根治性手術組，指出新輔助化療能降低局部晚期宮頸癌患者術后高危病理結果的發生率，不影響其長期生存率。王東升[16]也進行類似Meta分析，其發現新輔助化療聯合手術治療和單純手術治療相比，可以縮短手術時間，但并不能減少術中出血量，不能減少術后尿潴留的發生率。可以降低影響預后的病理危險因素發生率，包括陰道切緣陽性、淋巴結轉移、宮旁浸潤、脈管間隙浸潤，可以降低復發率和遠處轉移率，新輔助化療可以提高患者3年及5年生存率，但無法證明年齡、腫瘤直徑大小、分期、病理類型及分化、給藥途徑及化療方案對新輔助化療療效的影響。總之，現有的循證資料均證明，宮頸癌實施新輔助化療的作用是積極的，值得深入研究。

6術前新輔助化療能有效控制宮頸癌淋巴結或微病灶轉移

在根治性手術治療前對宮頸癌患者實施新輔助化療，被普遍認為是一個比較有前景的方法，而且近期療效肯定，但對遠期生存率的影響方面還存在著不同的看法。對宮頸癌患者行根治性手術治療的前一段時間進行新輔助化療，不但能夠明顯提高手術的切除率，同時還能夠使淋巴結轉移、宮頸浸潤和脈管癌栓的發生率得以降低[17]。另外，還能夠使患者的生存時間延長到5年。對早期巨大宮頸癌患者采用PVB方案新輔助化療2～3個療程，能夠明顯縮小患者的腫瘤直徑。術前新輔助化療也能夠使ⅠB2期的宮頸癌患者的手術機會得以增加[18]。在對ⅠB1期的宮頸癌患者實施手術前新輔助化療，雖然沒有明顯改善患者的生存率，但是能夠使患者的生存期和無瘤生存期得以延長。總之，新輔助化療能夠對患者的淋巴結轉移率或微病灶的轉移起到有效的控制，并且能夠殺滅手術切緣處的癌性細胞，進而使完全切除率或者部分切除率得以增加，從而有效地提高宮頸癌患者的生存率[19]。

7放療前新輔助化療能有效縮小宮頸癌體積

宮頸癌患者放療前進行新輔助化療不但能夠使放療所導致的腫瘤細胞損傷后的修復得以抑制，同時還能夠使患者的腫瘤體積得以減小，進而減少了由于放療所導致的不敏感性的缺氧細胞的比例，使腫瘤細胞進入對放療敏感的細胞周期得以促進，使那些非增殖的細胞進入了細胞周期，最終使放療的效果得到增加。和單純的根治性放療模式相比，對宮頸癌患者進行新輔助化療聯合放療的治療方式能夠顯著提高患者的生存率[20]。在給予宮頸癌患者進行放療的基礎上，給予順鉑為主的化療方式能夠使患者的生存率和無瘤生存率得以改善。除此之外，和單純接受手術或者單純進行放療的宮頸癌患者相比，順鉑聯合阿霉素加絲裂霉素的治療方案能夠顯著提高患者的生存率[21]。當然，也有少部分學者認為放療前新輔助化療的價值不是很大，所以臨床上在進行放療前新輔助化療方案的選擇上需注重個體差異，并嚴格監測。

8新輔助化療在妊娠期宮頸癌患者中的應用

現階段針對早期宮頸癌的妊娠患者的治療模式上還存在一定的爭議。雖然新輔助化療在理論上可以使腫瘤處于一個相對穩定的狀態，但卻無法確定化療藥物對胎兒的影響。對于早期宮頸癌的妊娠患者，一般在妊娠的前20周內進行放療或者直接手術的方式最為安全有效，但是這樣會導致腹中的胎兒死亡。而新輔助化療的治療模式在治療宮頸癌的妊娠患者方面具有一定的價值，這是因為在新輔助化療后患者的腫瘤會出現局限的穩定狀態，如果患者不想終止妊娠，該治療模式能夠使患者的妊娠期得以延長，直到胎兒具有存活的能力。而宮頸癌患者的臨床期別、胎兒的周數和患者的意愿決定著宮頸癌妊娠患者的治療方案。通常情況下，一種較為安全的治療宮頸癌的妊娠患者是在六周之后進行腫瘤的治療，這也是為了使胎兒能夠達到一定的存活能力。針對進展期的宮頸癌妊娠患者，應通過多學科的協作和謹慎商討進行個體化的治療。如果患者想繼續妊娠，可以試著進行新輔助化療的治療方式，以此來延長患者的妊娠周數。對于不愿意放棄胎兒的早中期宮頸癌妊娠患者，可以采用以鉑類為基礎的新輔助化療并聯合胎兒出生后的手術治療方式最為理想[22]。

綜上所述，宮頸癌患者應用新輔助化療，不但能夠降低癌瘤生長的活性，使其喪失增殖的能力，進而發生壞死，使宮頸原發性病灶逐漸變小，改善宮旁浸潤的情況，同時還為改善手術的質量提供有利條件，從而有效地提高患者的生存率和無瘤生存率。新輔助化療能夠客觀地緩解晚期的宮頸癌，并且還能夠提高腫瘤細胞對放療的敏感性，進而提高治療的效果。

參考文獻

[1] 紀亞梅，沈翠.超聲造影參數對宮頸癌新輔助化療療效的評估價值[J].影像科學與光化學，2020，38（1）：5966.

[2] 孫茂本，蔡良真，席迪迪，等.紫杉醇聯合順鉑新輔助化療治療早中期宮頸癌的臨床效果[J].北方藥學，2019，16（12）：112113.

[3] 邱模軍.紫杉醇聯合順鉑新輔助化療對宮頸癌患者臨床療效及不良反應的影響[J].基層醫學論壇，2019，23（34）：49064907.

[4] 牟大英，黃露，路祥會，等.地榆升白片預防宮頸癌患者TP新輔助化療方案所致骨髓抑制的效果及對外周血象的影響[J].中國醫院用藥評價與分析，2019，19（11）：13061308.

[5] 楊琴，吳治敏.妊娠合并宮頸癌新輔助化療后行手術治療1例[J].重慶醫學，2019，48（22）：39553957.

[6] 潘吳媛.紫杉醇聯合順鉑新輔助化療治療早中期宮頸癌的效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（32）：8687.

[7] 姚夢夏，周穎，張福清，等.術前口服碳水化合物對宮頸癌新輔助化療患者腫瘤免疫的影響研究[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（32）：170172.

[8] 葉冬云.紫杉醇聯合順鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的療效觀察[J].臨床和實驗醫學雜志，2014，13（7）：557559.

[9] MORI T，MAKINO H，OKUBO T，et al.Multiinstitutional phase Ⅱ study of neoadjuvant irinotecan and nedaplatin followed by radical hysterectomy and the adjuvant chemotherapy for locally advanced， bulky uterine cervical cancer：A Kansai Clinical Oncology Group study（KCOGG1201）[J].The journal of obstetrics and gynaecology research，2019，45（3）：671678.

[10] 邢麗，高菲菲，邢建英.三種不同手術入路廣泛子宮切除對新輔助化療后局部晚期宮頸癌患者的療效及預后分析[J].現代腫瘤醫學，2019，27（24）：44124416.

[11] 李金磚，陳紹俊.新輔助化療在非手術治療宮頸癌患者中的臨床應用價值[J].現代腫瘤醫學，2019，27（24）：44204424.

[12] 吳志芬，李愛祿，沈龍德，等.紫杉醇聯合洛鉑治療局部晚期子宮頸鱗狀細胞癌臨床分析[J].當代醫學，2019，25（31）：100102.

[13] MARCHETTI C，FAGOTTI A，TOMBOLINI V，et al.Survival and toxicity in neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus definitive chemoradiotherapy for cervical cancer：A systematic review and metaanalysis[J].Cancer treatment reviews，2020，83：101945

[14] 郭英，李玉宏.妊娠期婦科腫瘤：基于第三次國際共識會議的指南[J].中國實用婦科與產科雜志，2019，35（11）：12821285.

[15] 蘇玉帶，田凌君，吳素慧.新輔助化療影響宮頸癌預后的Meta分析[J].中國醫師雜志，2016，18（3）：388393.

[16] 王東升.宮頸癌新輔助化療臨床療效的meta分析[D].濟南：山東大學，2014.

[17] 陳芬，彭瑞宇，王亞林，等.宮頸鱗癌新輔助化療前后Pgp、MRP1、Survivin 對臨床療效的預測作用[J].醫學理論與實踐，2019，32（20）：32403242.

[18] 李善華，張薇.新輔助化療聯合手術治療宮頸癌的效果及對患者生存質量的影響評價[J].中國農村衛生，2019，11（19）：80，79.

[19] 劉蘭俠，湯永峰，劉杜先.術前新輔助化療治療ⅠB2期、ⅡA2期老年宮頸癌的臨床效果及病理組織形態學改變[J].解放軍醫學院學報，2019，40（9）：852855.

[20] 張昱.新輔助化療在宮頸癌臨床治療中的作用[J].世界最新醫學信息文摘，2015，15（17）：169.

[21] 張斌斌，黃悅來，楊惠芬.順鉑新輔助化療治療早期巨塊型宮頸癌及對拓撲異構酶Ⅱ等蛋白表達影響[J].中國衛生檢驗雜志，2019，29（19）：23882390.

[22] 卓娜，柏璐，張曉紅，等.早期宮頸癌保留生育功能的研究進展[J].現代腫瘤醫學，2019，27（22）：41254128.

（收稿日期：2020-02-11修回日期：2020-03-30）

（編輯：梁明佩）