兒童肺動脈高壓定義和診斷及治療的研究進展

庹虎，唐其柱，何兵，楊青，黎文靜

肺動脈高壓（PAH）是一類以肺動脈壓力（PAP）、肺血管阻力（PVR）進行性升高為主要特點的肺血管疾病，其是肺血管疾病常見的病理生理狀態，可導致患者右心功能衰竭甚至死亡[1]。PAH在兒童中起病隱匿、病因復雜、發病率高且預后不佳而備受關注。近年來，由于心導管檢查的普及和基因診斷技術的開展，PAH的診斷越來越精準化。同時隨著靶向治療的出現，PAH的治療學得到了較快發展。本文主要綜述了兒童PAH的定義、診斷及治療現狀，以期為兒童PAH規范化診療提供借鑒。

1 兒童PAH定義及分類

1.1 兒童PAH定義 目前普遍采用的是2008年在美國第4屆全球PH會議上制定的PAH診斷標準，即在海平面、靜息狀態下，肺動脈平均壓（mPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），肺毛細血管楔壓（PCWP）正常（≤15 mm Hg），PVR升高[2]。胎兒mPAP與PVR均處于較高水平，出生后隨著血液重新分布，PAP逐步下降，出生后2～6個月PAP水平可降至參考范圍內。受多種因素影響（如先天性心臟病、呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發育不良、胎糞吸入性肺炎等）胎兒血液循環狀態向成年人過渡時常發生障礙，使PAP不能降至參考范圍內，同時因為兒童體循環壓力明顯低于成年人，所以在相同mPAP下，單純根據mPAP來定義兒童PAH是不合理的[3]。2011年Panama肺血管研討會指出，在mPAP＜25 mm Hg時，若肺血管阻力指數（PVRI）≥3 wood單位或跨肺壓＞6 mm Hg可診斷為兒童PAH[4]。

1.2 PAH的分類 1973年世界衛生組織（WHO）在日內瓦召開的首屆PAH世界論壇中制定了PAH的分類標準，主要為原發性PAH和繼發性PAH[3]。1998年WHO在法國的依云第二次PAH專家會議上對PAH的分類做出了修改，主要為：第1類為原發性PAH，包括原因不明的PAH，可分為散發型和家族型；第2類是與多種基礎疾病相關的PAH，包括結締組織病、先天性體-肺分流、門靜脈高壓癥、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染相關性PAH、藥物和毒素性PAH、新生兒持續性PAH等[5]。而2003年WHO在威尼斯舉辦的第三次PAH專家工作組會議中又提出了新的修訂，最大特點是將原發性PAH更改為特發性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary hypertension，IPAH）[6]。隨著對疾病病理生理和診斷技術的研究發展，PAH標準并不能滿足臨床需求，2009年8月歐洲心臟病學會（ESC）年會發布了新的PAH診斷指南，其根據PAH的病理、臨床表現和治療措施將PAH分為5大類，即動脈性PAH、左心疾病所致PAH、肺部疾病或低氧血癥所致PAH、慢性血栓栓塞性PAH、原因不明和/或多種機制所致的PAH[7]，但此項分類是否符合兒童PAH的發病特點還需要進一步商榷。

2 兒童PAH的診斷

PAH早期癥狀多不典型，發病通常較隱匿，絕大多數患兒在疾病的早期階段僅表現為氣促、發紺、心動過速等，并無明顯特異性或相關病理生理指標改變，當患兒出現明顯臨床癥狀（如乏力、活動耐力下降、暈厥甚至下肢水腫、腹腔積液）時，其心功能已達到WHO分級的Ⅲ～Ⅳ級，因此，尋找疾病診斷生物學標志物對提高兒童PAH的診斷率具有重要意義。

PAH常用的診斷方法有胸部X線、心電圖、多普勒超聲心動圖、心臟磁共振成像（MRI）及右心導管檢查。胸部X線和心電圖檢查常缺乏特異性，而右心導管檢查在基層醫院難以實施，因此心臟多普勒超聲心動圖檢查是診斷PAH應用最廣、操作最簡便的無創性檢查。目前心臟多普勒超聲心動圖檢查有3種方法：（1）心臟和大血管間壓力階差測定法，此法依賴于右房室瓣反流或心內分流，有一定局限性；（2）右心室收縮時間間期估測法；（3）右心室等容舒張時間測定法，由于影響心臟舒張時間的因素較多，其臨床應用較少[8]。近年來MRI在心血管疾病診斷中的地位越來越突出，其可以清晰地顯示心臟各腔空間狀況、血流走形、血管的解剖結構，常用來作為PAH患者的隨訪手段。右心導管檢查是診斷PAH的“金標準”[9]，其可以直接檢測血管管腔內壓力及血流動力學數據，同時對PAH的病因分析、疾病分度、治療效果的監測均具有明確的指導作用。

隨著分子醫學的發展及基因測序的廣泛應用，基因診治技術作為一種新型手段在PAH診斷中的價值逐漸顯現。目前已證實微小核糖核酸（miRNAs）、骨形成蛋白Ⅱ型受體基因（BMPR2 gene）、激活素受體樣激酶1基因（ACVRL1/ALK1）及 ENG、KCNA5、KCNK3、SMAD4、SMAD9、CAV1、GDF2、NOTCH3、EIF2AK4等基因與PAH發病有不同程度的相關性[10-14]。

3 兒童PAH的治療

PAH的初始治療是針對基礎疾病和誘發的因素進行治療，對于低氧血癥尤其是阻塞性睡眠障礙患兒給予吸氧；對于慢性復發性血栓栓塞患兒和IPAH患兒給予抗凝治療；對于感染引起的PAH患兒積極控制感染；對于先天性心臟病患兒可通過介入治療或手術糾正血流動力學改變。而內科治療PAH的手段主要有兩個方面：（1）靶向肺血管舒張藥物，此類藥物選擇性作用于異常表達的內皮素通路、一氧化碳/環磷酸鳥苷通路（NO/cGMP）、前列環素通路，使肺血管舒張，保證正常肺的血液供應；（2）靶向抗肺血管重塑藥物，針對酪氨酸激酶等受體抑制肺血管增生、肥厚，減緩血管狹窄的發生從而減小PAP。2007年前，全球上市治療PAH的藥物只有靜脈注射依前列醇、皮下注射和靜脈注射曲前列尼爾、吸入伊洛前列素，而隨著病理生理和分子機制的研究，新的藥物陸續上市，PAH的治療也進入多元化階段[15]。

目前已上市的治療PAH的藥物包括鈣離子通道阻滯劑（CCB）、前列環素（PGI2）及其類似物、內皮素受體拮抗劑（ERA）、5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑以及一氧化氮（NO）[16]。CCB自20世紀80年代便應用于IPAH的治療，而CCB可使慢性阻塞性肺疾病患兒的通氣/血流比失調，肺部氣體交換發生障礙，因此使用前需要完善血管擴張試驗，陽性者則可謹慎用藥，且對兒童治療的有效性也非常有限。NO的t1/2較短[13]，需要吸入的時間較長，操作方法復雜，價格昂貴，在有條件的治療室內可以采用此法，但不適合一般患兒的長期使用。因此臨床常將PGI2及其類似物、ERA、PDE5抑制劑作為靶向藥物來治療兒童PAH，具體治療方法見表1[17-25]。

表1 前列環素及其類似物、前列環素受體激動劑、內皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑治療兒童PAH的方法Table 1 Treatment of PAH in children with prostacyclin and its analogues，prostacyclin receptor agonist，endothelin receptor antagonists，and phosphodiesterase type 5 inhibitors

3.1 PGI2及其類似物 PGI2及其類似物在PAH治療上具有里程碑式的作用，其是一種花生四烯酸代謝物，是強效的內皮源性血管擴張因子，可通過環磷酸腺苷途徑活化蛋白激酶A，進而致平滑肌舒張并抑制平滑肌細胞增殖，此外，PGI2能抗血小板聚集以預防血栓形成[26]。依前列醇（prostaglandin）是第一個被證實治療PAH有效的藥物，也是第一個被美國食物藥品監督管理局（FDA）批準用于治療PAH的PGI2類似物，其提高了重度心功能不全患者的存活率，且3年存活率達63%[15]。根據患兒的耐受情況一般從1～2 ng·kg-1·min-1開始，最高可達 5～10 ng·kg-1·min-1，PGI2 的 t1/2較短（3～5 min），需長期靜脈注射維持，而建立中心靜脈通道增加了感染、血栓形成等并發癥的發生率。且臨床觀察發現，突然停藥后可導致患兒PAP的復發[27]，同時在治療過程中藥物需低溫儲存，因此限制了依前列醇在臨床的大量應用。美國哥倫比亞大學的一項針對兒童靜脈使用依前列醇的長期隨訪研究表明，PAP患兒4年生存率為94%，10年生存率為37%。貝前列素（beraprost）是可以口服的PGI2類似物，一般應用于癥狀較輕的患兒，主要不良反應包括頭暈、腹瀉、心悸及面部潮紅等[28]，長期應用的療效及安全性缺少大樣本的臨床研究。曲前列素（treprostinil）是PGI2的一種劑型，在室溫下穩定，且t1/2達4 h，可以通過皮下注射、靜脈注射及吸入給藥。CHANNICK等[29]的一項研究表明，健康志愿者吸入的曲前列素的生物利用率為64%～72%，長期吸入曲前列素可改善臨床癥狀和血流動力學。國外一項包括470名PAH患兒的雙盲隨機對照研究表明，用藥12周后，曲前列素治療組患兒的6 min步行距離長于安慰劑組[24]。如果使用其他類型靶向藥物效果不佳時可以考慮加入吸入性曲前列素，而且社區門診也可以配備霧化吸入設備，其臨床應用前景更加廣泛[30]。伊洛前列素（iloprost）是PGI2類似物應用最多的吸入性制劑，因其t1/2短，每天需吸入6～12次，對患者配合度要求較高，這對兒童較為困難。美國FDA已經通過認證，歐洲也批準其用于Ⅲ級IPAH患兒，且目前在我國也已經上市[31]。

3.2 ERA PAH患兒的肺動脈內皮細胞內皮素1（ET-1）水平和血漿ET-1水平均有不同程度升高，而內皮素（ET）不僅可引起肺血管的收縮，還可促進和導致肺血管重構，阻斷ET受體是治療PAH的另一種重要方法。ET有兩個受體，即內皮素受體A（ETR-A）和內皮素受體B （ETR-B），前者可導致血管持續收縮和平滑肌細胞增殖；后者被認為主要參與PAH血管內瘢痕形成，同時介導細胞產生NO和PGI2而使血管擴張。目前波生坦（bosentan）在臨床中應用最為廣泛，作為一種非選擇性ERA，其同時作用于ETR-A和ETR-B，兒童常用劑量為：體質量＜10 kg時給予15.60 mg，2次 /d；10～20 kg時給予 31.25 mg，2次 /d；＞20～40 kg時給予62.50 mg，2次/d；＞40 kg時給予125.00 mg，2次/d。波生坦的主要不良反應為肝功能損傷，因此用藥期間需要定期監測肝功能情況[32]。近年來選擇性ERA也逐步應用于臨床，包括安貝生坦（ambrisentan）和西他生坦（sitaxsentan），不良反應較波生坦小，且目前使用的國產安貝生坦給患兒及家屬帶來的經濟壓力也逐步降低。

3.3 PDE-5抑制劑 西地那非（sildenafil）屬于PDE-5抑制劑，主要通過增強NO/NO/cGMP來擴張肺血管，從而改善肺循環。2005年，美國FDA批準西地那非用于PAH治療，并作為WHO PAH功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者的一線治療用藥，兒童劑量為0.25～1.00 mg/kg，3次/d[33]。國內外相關臨床研究表明，西地那非可不同程度改善PAH患者血流動力學及運動耐量[34]，王銀謙等[35]通過收集2000—2012年西地那非治療PAH患兒的文獻進行Meta分析，結果表明，患兒用藥后的mPAP、6 min步行距離及活動耐量明顯提高。在新生兒持續性PAH患兒中，靜脈注射西地那非后可明顯改善患兒的氧合指數。裘剛等[36]采用西地那非、妥拉蘇林、米力農對45例新生兒持續性PAH患兒治療，結果顯示，西地那非對新生兒持續性PAH具有良好的治療效果，可有效降低mPAP。先天性心臟病術后PAH患兒能很好地耐受西地那非，無不良反應或只有輕度低血壓[37]。于亦華[38]應用西地那非治療18例先天性心臟病合并重度PAH患兒，結果顯示，治療有效率為89%（16/18）。有研究表明，西地那非對肺血管擴張的作用隨著時間延長而減弱，后期如果想要維持類似的治療效果，需不斷增大藥物劑量?？紤]藥物不良反應會隨著劑量的增加而逐漸突出，目前歐美等國家并不推薦大劑量使用西地那非治療兒童PAH（特別是17歲以下兒童）[39]。同時我國也缺少大樣本、多中心的臨床研究評估西地那非的有效性和安全性，故我國的西地那非說明書中并未將兒童PAH的治療納入其中。雖然西地那非已經廣泛應用于兒童PAH的臨床治療，且很多臨床研究提示其對兒童PAH的治療效果較好，但仍然是一種超說明書用藥，不受法律法規的保護。

治療兒童PAH時常需要聯合用藥，不同藥物作用的靶點通路不同，聯合用藥增加治療效果的同時也減少了耐藥的發生。2015年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸病學會（ESC/ERS）發布的《PH診斷和治療指南》[40]提出，PAH患兒的治療需要有一套完整的策略，不僅是局限于單藥治療，根據對患兒心功能及PAH嚴重程度的評估，推薦心功能Ⅱ～Ⅲ級患兒采用聯合藥物治療。LAJOIE等[41]2016年發表的一篇薈萃分析表明，聯合用藥較單藥治療PAH患兒的臨床不良事件發生率可降低35%。美國FDA 2016年也頒授了PAH靶向藥物的聯合治療方案：治療病情較為嚴重的PAH患兒建議聯合用藥，包括：ERA+PDE-5抑制劑、PGI2+PDE-5抑制劑，其中mPAP＜40 mm Hg，PVR＜560 dyn.s/cm2時單用PDE-5抑制劑或ERA；41 mm Hg＜mPAP＜55 mm Hg，561 dyn.s/cm2＜PVR＜800 dyn.s/cm2時給予PDE-5抑制劑或ERA或PGI2雙聯治療；mPAP＞55 mm Hg，PVR＞800 dyn.s/cm2時 給 予 PGI2和 /或PDE-5抑制劑和/或ERA；聯合治療后若效果仍不理想，可考慮三聯治療或肺移植等[42-43]。

4 小結

兒童PAH早期診斷及治療非常關鍵，因其血流動力學特點及血管發育情況與成年人有著明顯差別，并不能將成年人標準套用于兒童。目前各心血管中心對兒童PAP的靶向治療還是以經驗治療為主，缺少行業統一標準，因此制定出兒童靶向治療共識或指南十分必要。隨著新的治療思路的引入及靶向治療藥物在我國兒科臨床中應用經驗的積累和大樣本長期隨訪研究的不斷涌現，相信在不久的將來我國兒童PAH的靶向治療會越來越規范。

本文無利益沖突。