D-二聚體和纖維蛋白原及CT肺動脈阻塞指數與肺栓塞危險程度的關系研究

劉萍，曾強，宋珊，王豐

肺栓塞指脫落的血栓或其他物質阻塞肺動脈或其分支的病理過程，嚴重時可引起肺循環障礙。研究表明，肺栓塞患者病死率較高，而在歐美等發達國家其病死率居心腦血管疾病與惡性腫瘤之后[1-3]。因肺栓塞早期無特異性臨床癥狀，誤診率及漏診率較高。調查結果顯示，未治療的肺栓塞患者病死率達30.0%，而治療后患者病死率可下降至1.5%，因此降低該病病死率的關鍵在于早期正確判斷病情危險程度，并針對不同危險程度患者進行治療[4]。目前對于肺栓塞危險程度的判斷仍沿用2014年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）提出的急性肺栓塞診治指南中的分層方式[5]，但該分層方式需進行肺動脈CT血管造影技術（CT Pulmonary Angiography，CTPA）、心臟超聲、血氣分析等多種檢查，耗時長、費用高，不利于快速判斷患者病情[6]。本研究旨在分析D-二聚體、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、CT肺動脈阻塞指數（CTI）與肺栓塞危險程度的相關性，并探討這三者對高危肺栓塞的預測價值，以為肺栓塞危險程度判斷提供新的臨床思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月—2019年9月在自貢市第四人民醫院接受治療的肺栓塞患者105例，均符合《2014年ESC急性肺栓塞診治指南》中的肺栓塞診斷標準[5]，并經螺旋CT肺動脈造影檢查確診。納入標準：（1）近3個月未發生呼吸系統疾病者；（2）發病至入院時間在24 h內者；（3）意識清晰，可配合相關診斷與治療者。排除標準：（1）合并慢性肺栓塞者；（2）合并冠心病者；（3）入院前2周內接受過腎上腺皮質激素、抗凝治療者；（4）合并自身免疫性疾病、心血管疾病、高球蛋白血癥或其他肺部疾病者。根據肺栓塞危險程度分層將所有患者分為高危組（n=14）、中危組（n=32）和低危組（n=59）。三組患者性別、年齡、體質指數（BMI）、吸煙史、飲酒史比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經自貢市第四人民醫院醫學倫理委員會審核批準，患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 肺栓塞危險程度分層 參照《2014年ESC急性肺栓塞診治指南》對肺栓塞患者進行危險程度分層[5]，其中低血壓〔收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或血壓下降＞40 mm Hg持續15 min以上〕或休克，并排除新出現心律失常、低血容量或敗血癥，無論有無右心室功能不全均為高危；無低血壓或休克，但出現右心室功能不全或心肌損傷均為中危；無休克或低血壓且無右心室功能不全或心肌損傷為低危。由2名具有中級以上技術職稱的急診科醫師進行判斷，若其結果不一致時由另1名具有副高級以上技術職稱的專家進行仲裁。

1.3 CTPA 所有患者入院當天采用日本東芝公司生產的Aquilion 64層螺旋CT在主動脈弓上2 cm至膈下2 cm進行CTPA。以高壓注射器經前臂靜脈注入100 ml碘海醇注射液〔通用電氣藥業（上海）有限公司生產，國藥準字H20000595〕300 mg I/ml，注射速率為4 ml/s，掃描延遲18 s，具體參數為：管電壓120 kV，管電流300 mA，層厚3 mm，層距3 mm，矩陣512 mm×512 mm[7]。

1.4 觀察指標

1.4.1 D-二聚體、FIB 所有患者入院后抽取外周靜脈血5 ml，于2 h內采用日本希森美康公司生產的Sysmex-1500全自動血凝分析儀及其配套試劑進行檢測，D-二聚體經免疫比濁法檢測，FIB經Clauss法進行檢測。

1.4.2 CTI 參照文獻[8]以CTI=〔∑（n×d）/40〕×100%為計算公式，其中n表示栓子數量，將每側肺分為10個肺段，1個肺段動脈出現栓子為1分，n值范圍為1～20分；d為阻塞程度得分，部分阻塞計1分，完全阻塞計2分。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；D-二聚體、FIB、CTI與肺栓塞危險程度的相關性分析采用Spearman秩相關分析；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）以分析D-二聚體、FIB、CTI及其聯合檢測對高危肺栓塞的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者D-二聚體、FIB和CTI比較 三組患者D-二聚體、FIB及CTI比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中中危組、高危組患者D-二聚體、FIB、CTI高于低危組，差異有統計學意義（P＜0.05）；高危組患者D-二聚體、FIB、CTI高于中危組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 三組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in three groups

表2 三組患者D-二聚體、FIB、CTI比較（±s）Table 2 Comparison of D-dimer，FIB and CTI in three groups

表2 三組患者D-二聚體、FIB、CTI比較（±s）Table 2 Comparison of D-dimer，FIB and CTI in three groups

注：FIB=纖維蛋白原，CTI=CT肺動脈阻塞指數；與低危組比較，aP＜0.05；與中危組比較，bP＜0.05

組別 例數 D-二聚體（mg/L） FIB（g/L） CTI（%）低危組 59 6.15±2.51 4.53±1.84 29.18±9.24中危組 32 9.30±2.94a 5.91±2.06a 35.29±10.53a高危組 14 12.04±3.71ab 7.31±2.58ab 54.06±13.07ab F值 30.348 51.701 33.859 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，D-二聚體、FIB、CTI與肺栓塞危險程度分層均呈正相關（rs值分別為 0.610、0.599、0.596，P值分別為 0.014、0.009、0.028，見圖 1～3）。

2.3 預測價值 ROC曲線分析顯示，D-二聚體預測高危肺栓塞的最佳截斷值為9.93 mg/L，ROC曲線下面積（AUC）為 0.692〔95%CI（0.522，0.862）〕，靈敏度為64.29%，特異度為71.43%；FIB預測高危肺栓塞的最佳截斷值為6.15 g/L，AUC為0.823〔95%CI（0.725，0.921）〕，靈敏度為64.29%，特異度為75.82%；CTI預測高危肺栓塞的最佳截斷值為42.07%，AUC為0.806〔95%CI（0.681，0.931）〕，靈敏度為71.43%，特異度為78.02%，見圖4；聯合診斷預測高危肺栓塞的靈敏度為92.86%，特異度為93.41%。

3 討論

肺栓塞是因內源性或外源性栓子阻塞肺動脈主干或其主要分支而引起肺循環障礙的綜合征，以肺循環及呼吸功能障礙為主要表現，其病死率較高，因此在診斷該病時還需對病情的危險程度進行判斷以制定治療策略[9-11]。目前ESC指南推薦的肺栓塞診斷手段主要依靠CTPA等相關技術，對肺栓塞危險程度的判斷還需要根據心臟超聲、腦鈉肽、心肌酶譜等檢查結果，而上述檢查時間較長且費用較高，因此有必要尋找其他較為簡便的預測手段[12]。

D-二聚體系纖維蛋白單體經活化因子Ⅷ交聯后再經纖溶酶水解所產生的降解物，其可反映藥物溶栓效果及診斷與篩選新血栓[13-14]。正常狀態下D-二聚體水平較低，但血管內發生纖維溶解或血栓形成時可致其水平明顯升高。本研究結果顯示，中危組、高危組患者D-二聚體高于低危組，高危組患者D-二聚體高于中危組；D-二聚體與肺栓塞危險程度分層呈正相關；D-二聚體預測高危肺栓塞的截斷值為9.93 mg/L，AUC為0.692〔95%CI（0.522，0.862）〕，靈敏度為64.29%，特異度為71.43%，與既往研究結果一致[15]。分析其發生的原因可能是血管內血栓形成可致凝血酶原活性上升而激發纖溶狀態，升高D-二聚體水平，且隨病情危險程度的增加，血栓形成風險越來越高，D-二聚體水平越來越高[16]。但單純D-二聚體預測肺栓塞危險程度的靈敏度及特異度均有限，尤其是在下肢深靜脈血栓形成等多種疾病中其均明顯升高，因此單獨使用D-二聚體對肺栓塞危險程度進行預測其價值有限。

圖1 D-二聚體與肺栓塞危險程度分層相關性分析Figure 1 Analysis of the relationship between D-dimer and the risk stratification of pulmonary embolism

圖2 FIB與肺栓塞危險程度分層相關性分析Figure 2 Analysis of the relationship between FIB and the risk stratification of pulmonary embolism

圖3 CTI與肺栓塞危險程度分層相關性分析Figure 3 Analysis of the relationship between CTI and the risk stratification of pulmonary embolism

圖4 D-二聚體、FIB、CTI對高危肺栓塞的預測價值的ROC曲線Figure 4 ROC curve of the predictive value of D-dimer，FIB and CTI for high risk of pulmonary embolism

FIB是由肝細胞合成并分泌的一種急性期的反應蛋白，在正常情況下其在止血過程中發揮重要作用，同時FIB是血栓形成的危險因素之一[17]。本研究結果顯示，中危組、高危組患者FIB高于低危組，高危組患者FIB高于中危組；FIB與肺栓塞危險程度分層呈正相關；FIB預測高危肺栓塞的最佳截斷值為6.15 g/L，AUC為0.823〔95%CI（0.725，0.921）〕，靈敏度為64.29%，特異度為75.82%，分析其發生的原因可能是FIB可與血小板膜蛋白結合而激活血小板，并促進血小板聚集從而使全血及血漿黏度增大，且高FIB對動脈粥樣硬化及血栓形成均有明顯促進作用，進而使患者出現纖溶亢進而致D-二聚體水平升高，加重肺栓塞病情[18]。但因FIB檢測受手術、感染、出血、腦卒中、血液系統疾病等多因素影響，且其預測肺栓塞危險程度的靈敏度及特異度不高，單獨判斷高危肺栓塞患者的漏診風險較高。

CTPA是目前診斷肺栓塞及監測治療效果的主要方法，其可有效顯示栓塞部位及栓塞情況，既往CTPA對肺栓塞的診斷主要以定性為主，近年隨著CTI的提出，越來越多的研究證實CTI可判斷肺栓塞患者危險程度[19]。本研究結果顯示，中危組、高危組患者CTI高于低危組，高危組患者CTI高于中危組；CTI與肺栓塞危險程度分層呈正相關；CTI預測高危肺栓塞的最佳截斷值為42.07%，AUC為0.806〔95%CI（0.681，0.931）〕，靈敏度為71.43%，特異度為78.02%，與既往研究結果一致[20]。分析其原因可能是CTI可直接從CTPA結果中獲取信息，對明確患者危險程度及其量化評價具有重要意義。但CTI對肺栓塞患者血液狀態無反應，因此將CTI與D-二聚體、FIB等指標相結合，可能會有效反映肺栓塞患者危險程度及血液高凝狀態。本研究結果顯示，D-二聚體、FIB聯合CTI預測高危肺栓塞的靈敏度為92.86%，特異度為93.41%，提示三者聯合預測高危肺栓塞患者價值較高，但仍需進一步分析。

綜上所述，D-二聚體、FIB、CTI均與肺栓塞危險程度呈正相關，且D-二聚體、FIB、CTI及其聯合對高危肺栓塞患者均有一定的預測價值。但本研究為單中心研究，樣本量較小，結果可能存在信息偏倚，下一步將擴大樣本量并進行多中心研究以證實本研究結論。

本文無利益沖突。