中成藥輔助治療冠心病合并高脂血癥的Meta分析?

賀喜盈 韓麗華

（1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南省中醫院，河南 鄭州 450002）

心血管疾病作為我國城鄉居民的首位死亡原因，具有高死亡率、高致殘率的特點，現患病人數約為2.9億［1］。動脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的最主要病因［2］，其形成的核心因素是血脂異常，血脂水平的升高顯著增加動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）發病風險［3］。而AS導致的器官病變以冠心病最為常見［4］，高脂血癥不僅是冠心病的主要危險因素之一，也是加速其進展的重要因素之一［5］。因此，冠心病合并高脂血癥患者作為不良心血管事件高危人群，如何通過有效的干預提高其ASCVD防控水平，已成為亟待解決的重大公共衛生問題。

目前，冠心病合并高脂血癥人群是在改善心肌供血的基礎上（臨床常用藥物包括β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣通道阻滯劑等），首選中等強度的3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（即他汀類藥物）調控血脂以降低ASCVD風險。他汀具有降脂、穩定斑塊、改善內皮功能等作用，在ASCVD一級和二級預防中均可顯著降低心血管事件危險［6］，但在臨床應用中會引起肝損害、肌病、新發糖尿病、神經損害等不良反應［7］。尤需注意的是，在中國人群中，增加他汀劑量并不能使LDL-C達標率增加［8］，且高強度他汀治療伴隨著更高的肌病和肝酶上升風險［6］。因此，對我國冠心病合并高脂血癥人群來說，尋找安全有效的輔助調脂藥具有重要的臨床意義。

近年來，中藥因具有多組分、多途徑、多靶點的特點，且臨床療效確切［9］，在ASCVD的防控中逐漸被關注。其中，中成藥以其組方精良、制作規范、攜帶方便等優點臨床應用尤為廣泛，血脂康更是被共識［10］推薦用于ASCVD的一、二級預防。但目前治療冠心病合并高脂血癥的中成藥多達數十種，其整體療效及研究質量尚未經過系統的分析及評價，不能有效地指導臨床。對此，本研究對已公開發表的中成藥治療冠心病合并高脂血癥的隨機對照研究（RCT）的有效性進行Meta分析，為臨床用藥提供循證學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1）納入標準。（1）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT），不限定盲法，組間均衡性好，語種限定為中、英文。（2）研究對象：明確診斷為冠心病合并高脂血癥患者。①冠心病診斷標準：包括1979年世界衛生組織（WHO）關于“缺血性心臟病（冠心病）”的診斷標準、2010年原衛生部《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準》等。②高脂血癥診斷標準：包括1997年中華心血管病分會制訂的《血脂異常防治建議》、2007年中華心血管病學會制訂的《中國成人血脂異常防治指南》等。（3）干預措施：對照組采用西醫治療措施，觀察組在對照組基礎上聯用中成藥，中成藥僅限國藥準字批號者。兩組療程≥4周。（4）結局指標：①臨床療效：心絞痛發作情況及心電圖表現；②血脂水平：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）；③不良反應。2）排除標準。重復發表、資料不全或數據有誤；診斷標準缺失或不明確；治療組為中藥提取物；治療組單用中成藥或聯合其他療法；對照組也服用中成藥；結局指標不符合。

1.2 檢索策略

計算機全面檢索知網、萬方、維普、SinoMed、Pub Med、Cochrane Library數據庫。中文數據庫檢索策略：采用主題詞［（冠心病or冠狀動脈粥樣硬化性心臟病）and（高脂血癥or血脂異常）］進行初步檢索，然后人工初步篩選其中所有與中醫藥相關的文獻；英文數據庫檢索策略：采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索，主 題 詞 包 括 ：“Coronary Disease”“Hyperlipidemias”“Medicine，Chinese Traditional”，自由詞包括：“Coro?nary Diseases；Coronary Heart Disease；Coronary Heart Diseases；Heart Disease，Coronary”等 ；“Hyperlipemia；Hyperlipemias；Hyperlipidemia；Lipidemia”等 ；“Tradi?tional Chinese Medicine；Traditional Medicine，Chinese；Chinese Traditional Medicine；Chinese Medicine，Tradi?tional”等。檢索時限均為建庫至2019年3月7日。

1.3 文獻篩選及資料提取

采用NoteExpress 3.2軟件進行文獻管理，將各個數據庫所檢索到的題錄全部導入，排除重復文獻。通過閱讀文題及摘要，初步篩除不符合納入標準的文獻。再通過閱讀全文，篩選完全符合納入標準的文獻。采用Excel 2007軟件進行文獻資料提取后的統計整理，包括研究的一般資料（第一作者、發表時間、病例數等），患者的基本情況（性別、年齡、病程等），干預措施（藥物、療程等）、結局指標（心絞痛、心電圖、血脂）以及不良反應。由1名心血管專業人員及1名統計學人員獨立進行文獻的篩選和資料的提取，結束后交叉比對，意見不一致時請教專家解決。

1.4 質量評價

納入文獻的質量評估參照Cochrane 5.1.0推薦的“偏倚風險評估工具”，包括：1）隨機序列的生成；2）分配隱藏；3）對患者、試驗人員施盲；4）對結局評估者施盲；5）結果數據不完整；6）選擇性報告；7）其他偏倚。由2名人員分別逐條對文獻做出判斷（低偏倚風險；高偏倚風險；偏倚風險不確定），并進行核對，若遇分歧，可討論決定。

1.5 數據分析

采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.3軟件進行分析，計數資料選用相對危險度（RR），計量資料選用加權均數差（WMD），并均以95%的可信區間（95%CI）作為效應指標。選用P值和I2統計量檢驗各研究間的異質性，若無明顯異質性（P>0.10）時，可選固定效應模型；若異質性較大（P<0.10，I2≥50%）時，通過敏感性分析、亞組分析等方法尋找異質性產生原因，并選擇隨機效應模型。由于本研究所納入的文獻包含數十種中成藥，存在一定臨床多樣性，合并效應量時均選擇隨機效應模型。若納入文獻數量超過10篇，則做漏斗圖檢測有無發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索共獲得文獻917篇，經過篩選最終納入RCTs25篇，均為中文文獻。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征

25 項 RCTs［11-35］共納入 2 625 例冠心病合并高脂血癥患者，男性1 594名（61%），女性1 031名（39%）。平均樣本量為105例，最小樣本量為57例，最大樣本量為194例。試驗組1 351例（51.47%），對照組1 274例（48.53%）。所有研究均為中成藥聯合基礎疾病的西醫治療。納入文獻基本特征見表1。

2.3 納入文獻的方法學質量評價

25項研究［11-35］均提及隨機，但均未報道隨機分配隱藏的方法及盲法實施情況。僅1項研究［32］報告失訪1 例。8 項研究［15，17，19，26，28，32-33，35］存在個別安全性觀察指標未完整報道的情況。納入文獻方法學質量評價見圖2，圖3。

2.4 Meta分析結果

圖2 納入研究偏倚風險圖

圖3 納入研究個體風險偏倚圖

2.4.1 臨床療效 5 項研究［25，29，31，33，35］報道了心絞痛的改善情況，異質性檢驗結果顯示，各研究間無明顯異質性（P=0.22，I2=31%）。分析結果顯示：觀察組患者心絞痛改善情況優于對照組，兩組比較差異有統計學意義［RR=1.45，95%CI（1.24，1.69），P<0.00001］，見圖4。1項研究［22］報道了每周心肌缺血事件發作次數及持續時間，因文獻數量少，未進行Meta分析。12項研究［11，14，16，19，21-22，25-26，29，31，33，35］報 道了 心 電圖 的 改善 情況。由于各研究間存在明顯異質性，行敏感性分析發現，剔除陳樹彤［29］的研究后異質性下降明顯（P>0.10），經分析認為可能與觀察組和治療組的療效差異過大有關。改變模型再次進行合并分析，效應量無明顯變化，提示該研究為異質性主要來源，將其剔除后進行Meta分析，結果顯示：觀察組患者心電圖改善情況優于對照組，兩組比較差異有統計學意義［RR=1.20，95%CI（1.12，1.28），P<0.00001］，見圖5。

圖4 心絞痛療效

圖5 心電圖療效

2.4.2 血脂療效 25項研究［11-35］均報道了治療前后兩組患者的血脂數值。根據異質性檢驗結果，除降脂總有效率納入的各項研究間無明顯異質性（P=0.22，I2=31%）外，對其余指標行敏感性分析及亞組分析尋找可能的異質性來源。3項研究［12，17，20］報道了降脂總有效率，總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。分析結果顯示：觀察組患者降脂總有效率優于對照組，兩組比較差異有統計學意義［RR=1.14，95%CI（1.04，1.25），P=0.004］，見圖 6。25 項研究［11-35］報道了TC的改善情況。分析結果顯示：觀察組患者TC降低幅度顯著高于對照組，兩組比較差異有統計 學 意 義［WMD=0.86，95%CI（0.62，1.11），P<0.00001］，而單用中成藥與中成藥聯合他汀的亞組分析仍存在異質性，見圖 7。21 項研究［11-24，26，28，30，32-35］報道了TAG的改善情況。分析結果顯示：觀察組患者TAG降低幅度顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義［WMD=0.56，95%CI（0.45，0.68），P<0.00001］，而單用中成藥與中成藥聯合他汀的亞組分析仍存在異質性，見圖 8。22 項研究［11-15，17-31，33-34］報道了 LDL-C的改善情況。分析結果顯示：觀察組患者LDL-C降低幅度顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義［WMD=0.51，95%CI（0.35，0.67），P<0.00001］，而單用中成藥與中成藥聯合他汀的亞組分析仍存在異質性，見圖 9。17 項研究［12-15，17-23，26，28，30，33-35］報道了 HDL-C的改善情況。分析結果顯示：觀察組患者HDL-C升高幅度顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義［WMD=0.26，95%CI（0.15，0.37），P<0.00001］，但亞組分析顯示在西醫常規治療基礎上，單用中成藥與對照組比較差異無統計學意義［WMD=0.18，95%CI（-0.04，0.40），P=0.11］，中成藥聯合他汀與對照組比較差異有統 計 學 意 義［WMD=0.29，95%CI（0.16，0.42），P<0.0001］，見圖10。

表1 納入研究的基本特征

圖6 降脂總有效率

圖7 TC療效

圖8 TAG療效

圖9 LDL-C療效

2.4.3 不良反應 12 項研究［12，15，17，20，22-24，28-30，32-33］報道了治療期間不良反應的發生情況。異質性檢驗結果顯示，各研究間無明顯異質性（P=0.47，I2=0%）。合并分析結果顯示：觀察組與對照組不良反應發生比較差異無統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.59，1.58），P=0.90］，見圖11。其中1項研究［28］僅描述少數患者口服腦心通膠囊后出現輕度頭暈、惡心，不影響治療，且服藥后查肝腎功能均正常，1項研究［17］描述兩組均未發生明顯的不良反應，其余研究則具體報道了兩組發生不良反應的例數及癥狀，包括胃腸道不適癥狀（腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等）［12，20，23-24，29-30，32-33］、頭痛［20］、失眠［29］、皮疹［20］、肌病［12，23］、肝功能輕度異常［12，15，22，29］等，但癥狀多輕微可耐受，未影響治療。

圖10 HDL-C療效

圖11 不良反應

2.4.4 敏感性分析及亞組分析 對異質性明顯的各項指標逐一進行敏感性分析，除心電圖如前所述外，余指標剔除任一研究前后合并效應值均無明顯差別，提示結論較為穩健、可靠。對于異質性較大的血脂指標，由于他汀對血脂代謝有實質性影響，亞組分型過多易導致假陽性，因此，僅分別進行了以是否聯用他汀為分組標準的亞組分析。結果顯示在改善TC、TAG、LDL-C等方面，總效應量與各亞組效應量均提示中成藥組較對照組療效更顯著，提示中成藥是否聯用他汀均有助于改善TC、TAG、LDL-C水平。在改善HDL-C方面，總效應量及他汀亞組效應量顯示加用中成藥療效顯著，而常規亞組則顯示差異不明顯，提示中成藥可能在應用他汀的基礎上改善HDL-C水平。

2.4.5 發表偏倚 結局指標中的心電圖、TC、TAG、LDL-C、HDL-C文獻數量均超過10篇，選取重點指標LDL-C繪制漏斗圖。結果顯示散點多集中于中上部，提示各項研究精確度較高，但散點分布不對稱，提示存在一定的發表偏移，可能與陰性結果發表較少有關，見圖12。

圖12 LDL-C漏斗圖

3 討 論

本研究旨在評價常用中成藥對冠心病合并高脂血癥患者的臨床癥狀及血脂水平的影響。納入研究25個，共計2 625例患者。結果提示，在西醫治療基礎上，中成藥可以進一步改善患者心絞痛發作及心電圖表現，調控血脂使TC、TAG、LDL-C降低的同時升高HDL-C水平，且不增加治療中不良反應發生風險。

血脂異常的主要危害是增加ASCVD的發病風險［6］，ASCVD風險越高，血脂管理的獲益越大［3］。對于冠心病合并高脂血癥患者來說，將血脂控制在合適范圍內所帶來的益處不言而喻，而臨床常用的中成藥作為復方制劑，多途徑、多靶點作用于人體后對血脂水平產生的影響，是我們的主要關注點。有學者對麝香保心丸［36］、腦心通膠囊［37］、血脂康［38-39］等治療冠心病合并高脂血癥的療效進行系統評價，結果顯示其均可在一定程度上改善血脂水平，降脂作用與他汀相當，但與他汀聯用是否具有協同作用則結論不一。不同于以上針對某一藥物的系統評價，本研究納入了多種臨床上治療本病的中成藥，涉及25項研究的2 625例患者。研究結果顯示，在西醫治療基礎上，中成藥不管是單用還是聯合他汀，均有助于血脂水平的改善。基于盡可能使患者獲益的觀點，我們認為對于他汀不耐受或降脂不達標者，可在西醫治療的基礎上，辨證選用中成藥。

值得注意的是，血脂水平的降低只是臨床不良事件的觀測指標，調脂治療的終極目標是降低心血管不良事件的發生。指南指出強化降脂治療雖然可以降低ASCVD事件發生危險，但獲益的絕對值小，心血管死亡或全因死亡危險并未降低［6］。說明一味追求更低的血脂水平，并不能繼續提升患者的絕對獲益幅度，而中藥的多成分可能在改善長期預后方面更具優勢。以研究較多的血脂康為例，其含有他汀類、不飽和脂肪酸、甾醇和黃酮類［10］等多種復合成分，在中國冠心病二級預防研究（CCSPS）與西方同類型采用普伐他汀進行二級預防的膽固醇和復發事件試驗研究（CARE）比較中，血脂康在降低冠心病事件再發率、冠狀動脈介入術和冠狀動脈旁路移植術需求以及總死亡率等方面具有明顯優勢［40］。之后學者對血脂康治療冠心病伴［41］或不伴［42］血脂異常療效進行系統評價，也得出類似結論。可見，作為包含多種復合成分的現代中藥制劑，中成藥可能通過多種機制作用于人體，達到多靶點的治療效果，從而改善冠心病合并高脂血癥患者的預后。

鑒于我們對納入研究進行敏感性分析及亞組分析后未能消除部分組別的異質性，分析其異質性的可能來源：1）研究共納入常用中成藥11種，組方、功效存在差異；2）各研究對照措施有單純常規治療和常規治療加用他汀之分，所涉及他汀亦有不同；3）少數研究的實驗設計方案不夠嚴謹，方法學質量存在一定差異。

本研究局限性：1）冠心病患者的二級預防推薦將血脂降至目標值，但僅有1項研究［23］報道了患者治療后的血脂達標情況，中成藥促進血脂達標的療效仍需進一步研究分析。2）中醫講求辨證論治，但各項研究均未涉及患者的辨證情況，未能對臨床辨證用藥提供證據。3）本次所納入研究關注的重點均是患者應用中成藥后的近期臨床獲益，對冠心病合并高脂血癥患者相關心血管不良事件發生率的影響，需要更多的臨床研究進行長期觀察。

本研究結果提示，冠心病合并高脂血癥患者在西醫治療基礎上加用中成藥，可改善其臨床癥狀及血脂水平，且不增加治療中的不良反應發生率，可供臨床用藥參考。今后應對更多的多中心、大樣本、高質量并長期隨訪的RCT進行系統評價，為中成藥的遠期療效提供高質量證據。