承氣類(lèi)方治療腦卒中后意識(shí)障礙的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與meta分析

廖文靜 袁小敏 陳睿

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)承氣類(lèi)方治療腦卒中后意識(shí)障礙的效果與安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，納入承氣類(lèi)方治療腦卒中后意識(shí)障礙的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2018年4月。由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。 結(jié)果 最終納入10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共775例患者。meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組格拉斯哥昏迷評(píng)分高于對(duì)照組[MD = 3.39，95%CI（3.05，3.73），P < 0.000 01]。差異同樣存在于各亞組分析中，急性缺血性腦卒中亞組[MD = 3.17，95%CI（2.81，3.53），P < 0.000 01]、急性出血性腦卒中亞組[MD = 1.95，95%CI（0.94，2.97），P = 0.0002]、口服亞組[MD = 5.65，95%CI（3.84，7.46），P < 0.000 01]、鼻飼亞組[MD = 3.29，95%CI（3.16，3.42），P < 0.000 01]、灌腸亞組[MD = 1.80，95%CI（0.94，2.66），P < 0.0001]、化痰通腑亞組[MD = 5.65，95%CI（3.84，7.46），P < 0.000 01]、通腑開(kāi)竅亞組[MD = 3.27，95%CI（3.10，3.44），P < 0.000 01]格拉斯哥昏迷評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合承氣類(lèi)方可更好地改善腦卒中后意識(shí)障礙患者的意識(shí)水平，且安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 承氣湯;通腑法;腦卒中;意識(shí)障礙;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);系統(tǒng)評(píng)價(jià)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R246.6 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（a）-0133-06

[Abstract] Objective To assess the effects and safety of Chengqi Decoction in the treatment of post-stroke consciousness disorder. Methods CNKI， Wanfang， China biomedical literature database， PubMed， Embase， Cochrane Library database were searched by computer. It was included in the randomized controlled trial of Chengqi Decoction in the treatment of post-stroke consciousness disorder， with the retrieval time from the establishment of the database to April 2018. Two researchers independently selected literature， extracted data and evaluated the risk of bias， and RevMan 5.3 software was used to take meta-analysis. Results A total of 10 trails were enrolled， which included 775 cases. The meta-analysis showed that Glasgow coma score in experimental group was higher than that in control group （MD = 3.39， 95%CI[3.05， 3.73]， P < 0.000 01）. Differences also existed in subgroup analysis， differences on Glasgow coma score of acute ischemic stroke sub group （MD = 3.17， 95%CI [2.81， 3.53]， P < 0.000 01）， acute hemorrhagic stroke sub group （MD = 1.95， 95%CI [0.94， 2.97]， P = 0.0002）， oral sub group （MD = 5.65， 95%CI [3.84， 7.46]， P < 0.000 01）， nasal feeding sub group （MD = 3.29， 95%CI [3.16， 3.42]， P < 0.000 01）， enema sub group （MD = 1.80， 95%CI [0.94， 2.66]， P < 0.0001）， Huatan Tongfu sub group （MD = 5.65， 95%CI [3.84， 7.46]， P < 0.000 01）， Tongfu Kaiqiao sub group （MD = 3.27， 95%CI [3.10， 3.44]， P < 0.000 01） were statistically significant. Conclusion On the basis of routine treatment， combined with Chengqi Decoction can better improve the level of consciousness of patients with post-stroke consciousness disorder， and the safety is better.?

[Key words] Chengqi Decoction; Catharsis method; Stroke; Consciousness disorder; Randomized controlled trials; Systematic evaluation

意識(shí)障礙是腦卒中常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，不同程度上影響著腦卒中患者的功能預(yù)后[1]。目前，腦卒中后意識(shí)障礙的治療主要包括腦卒中的專(zhuān)科治療、藥物促醒、經(jīng)顱電刺激等，治療手段相對(duì)有限[2-4]。腦卒中后意識(shí)障礙在中醫(yī)上屬中風(fēng)神昏，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病機(jī)在于痰濕、瘀血、濁毒結(jié)聚腦腑而致神機(jī)失常，多采用通腑法蕩滌痰飲濕濁等病理產(chǎn)物以達(dá)到改善神志的效果[5-6]。以大黃、芒硝、厚樸、枳實(shí)為組成的承氣類(lèi)方劑在臨床上治療意識(shí)障礙方面應(yīng)用廣泛，相關(guān)的臨床報(bào)道逐漸增多[7]。然而均存在樣本量小、方法學(xué)質(zhì)量低的問(wèn)題，且缺乏承氣類(lèi)方治療腦卒中后意識(shí)障礙的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。故本研究旨在通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析，為臨床使用承氣類(lèi)方治療腦卒中后意識(shí)障礙提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。研究對(duì)象：符合腦卒中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)顱腦影像學(xué)確診，且合并意識(shí)障礙。干預(yù)措施與對(duì)照：試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合承氣類(lèi)方，對(duì)照組采用常規(guī)治療。結(jié)局指標(biāo)：格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GOS）、昏迷康復(fù)量表（CRS-R）、昏迷疼痛量表（NCS-R）、電生理學(xué)（腦電圖）、不良事件。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除文獻(xiàn)：干預(yù)措施合并針灸等中醫(yī)輔助療法，以及未經(jīng)證實(shí)能改善臨床結(jié)局的治療手段，如高壓氧、亞低溫等;抄襲或重復(fù)發(fā)表者。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、知網(wǎng)、萬(wàn)方6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索語(yǔ)言限定為漢語(yǔ)和英語(yǔ)，中文檢索詞為“通腑”“承氣”“卒中”“中風(fēng)”“意識(shí)障礙”“神昏”;英文檢索詞為“tongfu”“chengqi”“stroke”“coma”。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2018年4月。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選，進(jìn)行結(jié)果交叉核對(duì)時(shí)，如果出現(xiàn)分歧，則通過(guò)討論或高年資研究人員仲裁解決。由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、填寫(xiě)統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表，包括以下內(nèi)容：①一般信息，篇名、作者、出處和發(fā)表年份;②文獻(xiàn)特征，基本人口學(xué)信息、樣本量、干預(yù)措施和療程;③符合預(yù)先制訂的結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立采用Cochrane工具對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果：高風(fēng)險(xiǎn)、不清楚、低風(fēng)險(xiǎn)，任何分歧將通過(guò)討論或高年資研究人員仲裁解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件RevMan 5.3進(jìn)行meta分析。連續(xù)性變量使用均數(shù)差（MD）及95%可信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)量大小。中低異質(zhì)性的數(shù)據(jù)（I2 < 50）采用固定效應(yīng)模型，高異質(zhì)性的數(shù)據(jù)（I2 ≥ 50）先通過(guò)亞組分析探索原因，若難以解決則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。納入meta分析的文獻(xiàn)如超過(guò)10篇?jiǎng)t可使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共搜集到5931篇已發(fā)表的文獻(xiàn)，經(jīng)篩選最終納入10個(gè)RCT[5-14]。見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征

共納入10個(gè)RCT，775例患者。所有研究中的常規(guī)治療是一致的，其中缺血性腦卒中的常規(guī)治療包括抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑及對(duì)癥處理等，出血性腦卒中的常規(guī)治療包括脫水降顱壓、降血壓、止血及對(duì)癥處理等，所有研究的中藥都在承氣湯基礎(chǔ)上加減，所有研究的結(jié)局指標(biāo)均含GCS。在納入患者方面，3個(gè)研究[8，12，14]納入急性出血性腦卒中患者，3個(gè)研究[9-10，13]納入急性缺血性腦卒中患者，4個(gè)研究[11，15-17]納入腦卒中患者。在中藥組成方面，4個(gè)研究[10-11，13-14]的中藥為通腑開(kāi)竅方，3個(gè)研究[15-17]為化痰通腑方。在中藥給藥方式上，4個(gè)研究[8-9，12，14]的給藥方式為保留灌腸，3個(gè)研究[10-11，13]為鼻飼給藥，3個(gè)研究[15-17]為口服給藥。見(jiàn)表1。

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

僅有6個(gè)研究[8-10，12，15，17]報(bào)道了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，余研究未描述;所有研究均未描述分配隱藏;9個(gè)研究[8，10-17]均未對(duì)患者和研究者施盲，1個(gè)研究[9]描述不清楚;9個(gè)研究[8-16]均未對(duì)結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)者設(shè)盲，1個(gè)研究[17]描述不清楚;所有的研究均描述了退出/失訪;9個(gè)研究[8-13，15-17]描述的結(jié)局指標(biāo)都是預(yù)先設(shè)定好的，1個(gè)研究[14]信息不充分;10個(gè)研究均因信息不足而無(wú)法判斷是否有其他偏倚來(lái)源，故均為不清楚。見(jiàn)圖2。

2.4 meta分析

2.4.1 治療后GCS

納入的10個(gè)研究對(duì)治療后GCS進(jìn)行了報(bào)道。10個(gè)研究對(duì)兩組進(jìn)行對(duì)比，各研究間存在高異質(zhì)性（I2 = 82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的GCS明顯高于對(duì)照組[MD = 3.39， 95%CI（3.05，3.73），P < 0.000 01]，提示聯(lián)用承氣類(lèi)方可更好地改善患者的昏迷程度。見(jiàn)圖3。

2.4.2 亞組分析

2.4.2.1 基于腦卒中分型的亞組分析 ?由于異質(zhì)性較高，采用亞組分析探索原因。首先對(duì)腦卒中的分型進(jìn)行分析，由圖4可知，在急性缺血性腦卒中和急性出血性腦卒中患者中，試驗(yàn)組的GCS高于對(duì)照組，meta分析結(jié)果顯示，急性缺血性腦卒中亞組（P = 0.08，I2 = 60%）的異質(zhì)性大于急性出血性腦卒中亞組（P = 0.35，I2 = 6%），兩亞組的合并MD值（95%CI）依次分別為3.17（2.81，3.53）、1.95（0.94，2.97）。Z檢驗(yàn)表明兩個(gè)亞組中試驗(yàn)組和對(duì)照組均數(shù)差比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.000 01）。

2.4.2.2 基于給藥方式的亞組分析 ?對(duì)中藥的給藥方式進(jìn)行分析，由圖5可知，在口服亞組、鼻飼亞組和灌腸亞組中，試驗(yàn)組的GCS均高于對(duì)照組，meta分析結(jié)果顯示，口服亞組（P = 0.01，I2 = 77%）的異質(zhì)性依次大于鼻飼亞組（P = 0.14，I2 = 48%）和灌腸亞組（P = 0.47，I2 = 0%），三個(gè)亞組的合并MD值（95%CI）依次分別為5.65（3.84，7.46）、3.29（3.16，3.42）、1.80（0.94， 2.66）。Z檢驗(yàn)表明三個(gè)亞組中的試驗(yàn)組和對(duì)照組均數(shù)差比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.000 01）。

2.4.2.3基本方劑組成的亞組分析 ?對(duì)方劑的組成進(jìn)行分析，由圖6可知，在化痰通腑亞組和通腑開(kāi)竅亞組中，試驗(yàn)組的GCS均高于對(duì)照組，meta分析結(jié)果顯示，化痰通腑亞組（P = 0.01，I2 = 77%）的異質(zhì)性大于通腑開(kāi)竅亞組（P = 0.05，I2 = 61%），兩亞組的合并MD值（95%CI）依次分別為5.65（3.84，7.46）、3.27（3.10，3.44）。Z檢驗(yàn)表明，兩個(gè)亞組中的試驗(yàn)組和對(duì)照組均數(shù)差比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.000 01）。

2.4.3 不良反應(yīng)

納入的10個(gè)研究中，3個(gè)研究[8-9，12]報(bào)道在試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生;1個(gè)研究[14]報(bào)道試驗(yàn)組中1例患者腹瀉，1例腹痛，可自行緩解;6個(gè)研究[10-11，13，15-17]未報(bào)道安全性。

2.5 發(fā)表偏倚

以試驗(yàn)組與對(duì)照組比較的GCS做倒漏斗圖分析（圖7），結(jié)果顯示，研究分布呈不對(duì)稱趨勢(shì)，提示發(fā)表偏倚較大。

3 討論

3.1 本研究的創(chuàng)新性和結(jié)果分析

本研究納入的研究均以承氣類(lèi)方為基礎(chǔ)方進(jìn)行加減，具有臨床指導(dǎo)意義。此外，本研究首次采用評(píng)價(jià)意識(shí)水平的金指標(biāo)GCS作為結(jié)局指標(biāo)，相對(duì)于有效率等更可信，目前該領(lǐng)域中尚無(wú)此類(lèi)報(bào)道。meta分析結(jié)果表明，承氣類(lèi)方可有效改善腦卒中后意識(shí)障礙患者的意識(shí)水平。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中焦脾胃氣機(jī)與意識(shí)狀態(tài)有密不可分的關(guān)系，為承氣類(lèi)方治療中風(fēng)神昏提供了理論依據(jù)。本研究納入的中藥均以承氣湯為基礎(chǔ)方，可蕩滌痰飲、濕濁、瘀血等病理產(chǎn)物，使邪去正安血和，而達(dá)到濁毒下行而無(wú)上擾清竅之虞。此外，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，承氣類(lèi)湯具有抗氧化、清除內(nèi)毒素、解熱等作用，對(duì)意識(shí)水平具有一定的改善[18-20]。然而，本研究的亞組分析結(jié)果提示，各亞組的異質(zhì)性均低于整體的異質(zhì)性，在腦卒中分型上，急性出血性腦卒中的異質(zhì)性明顯降低，提示腦卒中分型是導(dǎo)致異質(zhì)性明顯升高的因素之一。滕雨明等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中亞型是意識(shí)障礙嚴(yán)重程度的因素之一，出血性腦卒中GCS較缺血性腦卒中要低。而在給藥途徑方面，灌腸給藥亞組的異質(zhì)性明顯低于其他組，而不同的給藥途徑對(duì)藥物的療效有一定的差異，靜脈給藥起效最快，直腸給藥次之，口服最慢;此外，靜脈和直腸給藥可避免藥物被胃腸道破壞或經(jīng)肝臟解毒[22]。在中藥的加減上，通腑開(kāi)竅方和化痰通腑方兩種方劑在通腑的基礎(chǔ)上，分別側(cè)重開(kāi)竅和化痰兩種不同的功效，從而在一定程度上影響藥物的療效。以上提示在今后的研究中盡可能針對(duì)疾病分型、給藥途徑以及中藥的加減進(jìn)一步細(xì)分。

3.2 本研究的局限性

各研究所采用的藥物療程存在差異，一定程度上會(huì)降低組間數(shù)據(jù)比較的準(zhǔn)確性，也會(huì)影響承氣類(lèi)方的在臨床上的應(yīng)用。在研究質(zhì)量方面，所有研究均存在報(bào)告信息不完整，尤其在對(duì)患者、研究者及結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲上。此外，漏斗圖提示本研究存在一定的發(fā)表偏倚。故納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低。

3.3 本研究的意義

本研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中類(lèi)型、給藥方式及方劑的組成是導(dǎo)致meta分析結(jié)果異質(zhì)性高的原因，提示今后的研究可針對(duì)以上進(jìn)行改善。而本研究對(duì)于臨床的指導(dǎo)意義在于承氣類(lèi)方可以有效改善腦卒中后意識(shí)障礙患者的意識(shí)水平，且安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?黃碧.早期康復(fù)護(hù)理管理在急性腦血管疾病患者中的應(yīng)用效果觀察[J].康復(fù)與護(hù)理，2017，3（59）：1672-1721.

[2] ?秦曉雅，萬(wàn)力源，趙曉平.顱腦損傷術(shù)后意識(shí)障礙非藥物治療促醒方法進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（50）：74-75.

[3] ?吳曉瑜，顏如冰，劉宏亮.電生理評(píng)估意識(shí)障礙患者預(yù)后的應(yīng)用價(jià)值[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2019，35（10）：1441-1444.

[4] ?趙紅梅，張超元，王錦玲.生物肌電反饋治療儀聯(lián)合刺激性護(hù)理干預(yù)在神經(jīng)外科昏迷患者促醒中的作用[J].護(hù)理實(shí)踐與研究，2016，13（9）：53-54.

[5] ?劉岑，王永炎.化痰通腑法治療意識(shí)障礙理論溯源[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，23（4）：10.

[6] ?張洫，趙學(xué)宇，歐陽(yáng)建彬，等.腦出血昏迷的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2017，5（30）：17.

[7] ?曹守梅，劉文武，邱玉崇.中風(fēng)神昏的中醫(yī)藥研究進(jìn)展[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2011，11（2）：89-92.

[8] ?程一升，倪渝鯤，趙元堔.自擬通腑灌腸湯保留灌腸治療腦出血急性期的療效觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（11）：1735-1737.

[9] ?程一升，王蘋(píng)莉，趙元琛.加味星蔞承氣湯保留灌腸治療急性缺血性腦卒中閉證的臨床研究[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2014，23（3）：444-445.

[10] ?劉強(qiáng).通腑開(kāi)竅湯治療腦梗死急性期昏迷的臨床觀察[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2015，24（10）：1859-1861.

[11] ?劉玉紅.通腑開(kāi)竅湯鼻飼對(duì)腦卒中急性期昏迷患者GCS、NIHSS、ADL評(píng)分的影響[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2017，32（6）：1015-1017.

[12] ?孫龍.中藥保留灌腸結(jié)合常規(guī)治療高血壓腦出血昏迷臨床觀察[J].山西中醫(yī)，2012，28（5）：22-23.

[13] ?吳亞丹，龍登毅，麥鴻飛.腦梗死急性期昏迷患者應(yīng)用通腑開(kāi)竅湯治療的效果評(píng)價(jià)[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（9）：1721-1723.

[14] ?楊輝.通腑化痰湯灌腸治療急性腦出血伴意識(shí)障礙30例臨床觀察[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2014，14（2）：16-17.

[15] ?段士攀.化痰通腑法治療中風(fēng)痰熱證的臨床觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（7）：253-254.

[16] ?李信銘.化痰通腑法治療中風(fēng)痰熱證的臨床觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2014，6（31）：95-96.

[17] ?王獻(xiàn)英.化痰通腑法治療中風(fēng)痰熱證的臨床效果觀察[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2017，26（17）：3200-3201.

[18] ?魏江，陳勇，謝臻，等.大承氣湯的藥理作用研究概況[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2017，26（21）：70-74.

[19] ?范敏，李曉波.調(diào)胃承氣湯的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2016，27（31）：4446-4448.

[20] ?郭亞芳.小承氣湯藥效學(xué)研究[C]//中國(guó)商品學(xué)會(huì)第五屆全國(guó)中藥商品學(xué)術(shù)大會(huì)論文集.中國(guó)商品學(xué)會(huì)，2017：319-323.

[21] ?滕雨明，金海強(qiáng)，孫永安，等.影響急性腦卒中患者意識(shí)障礙程度的相關(guān)因素和轉(zhuǎn)歸分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，19（4）：358-361.

[22] ?雷延蓮.不同劑型及給藥途徑對(duì)藥物療效影響的分析[J].青海醫(yī)藥雜志，2010，40（8）：60.

（收稿日期：2019-07-10 ?本文編輯：李亞聰）