MRC結合FC對潰瘍性結腸炎活動程度的診斷效能

孟祥鹿，孫際偉，王歡，代立梅，趙少莉，趙雨蒙，馮玲玲，王文紅△

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種腸道的慢性非特異度炎癥。目前，其發病率和患病率均呈逐年上升的趨勢。對于復發的UC患者，臨床醫生需多次評估病變的活動程度以及時制定和調整診療方案。結腸鏡檢查是評估病變活動程度的金標準，但對部分患者，尤其是重度UC患者，因有加重病變的風險，或因腸腔狹窄，鏡身無法通過，再或因患者抗拒檢查前的腸道準備，其應用受到限制。研究證實，CT 結腸成像評估UC 活動程度的準確性較高［1］，但因其有輻射危害，加之UC易復發，部分患者尤其是青少年患者不適合反復多次的檢查。目前，尚無評估病變活動程度的特異度較高的實驗室指標，紅細胞沉降率（ESR）、血清C 反應蛋白（CRP）和抗中性粒細胞胞漿抗體均被認為不適合用于病變活動程度的評估［2］。因此，探索其他檢查方法具有重要的臨床意義。目前，磁共振結腸成像（magnetic resonance colonography，MRC）技術日漸成熟，沒有電離輻射危害，也不會發生結腸鏡檢查的相關并發癥，而且能夠對結腸全段進行檢查，可以為UC病變活動程度、病變范圍提供更多客觀、準確的信息。近年來，糞便鈣衛蛋白（fecal calprotectin，FC）對UC 患者腸道炎性病變活動期的判斷、治療效果的評估等方面的價值受到了越來越多的學者的肯定。本研究旨在 探 討 簡 化 磁 共 振 結 腸 成 像 指 數（simplifiedmagnetic resonance colonographyindex，MRC-S）、FC檢查及兩者結合對UC患者病變活動程度的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015 年1 月—2017 年6 月于天津市人民醫院收治的活動期UC 患者41 例為病例組，男26 例，女15例，平均年齡（51.9±14.8）歲。根據結腸鏡檢查（金標準）結果，進一步分為輕中度活動期患者組（n=12）和重度活動期患者組（n=29）［3-4］。另收集同期32 例健康體檢者為對照組，男20 例，女12 例，平均年齡（49.8±9.9）歲。2 組性別構成（χ2=0.006）及年齡（t=0.670）差異均無統計學意義（P＞0.05）。排除標準：有鐵磁植入物者、釓對比劑過敏者、腎小球濾過率＜30 mL/（min·1.73 m2）者、幽閉空間恐懼癥患者、孕婦及惡性腫瘤患者［5］。本研究已獲醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意，并簽署了知情同意書。

1.2 檢查方法

1.2.1 結腸鏡檢查 UC 患者均行結腸鏡檢查，評估每例患者5 段腸管（升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸和直腸）的Mayo 內鏡評分（mayo endoscopic subscore，MES）。活動期UC患者共有192段腸管完成結腸鏡檢查。根據每段腸管的MES分數，分為正常腸段組（MES=0 分，n=39）和活動期腸段組（MES≥1分），活動期腸段組又進一步分為輕中度活動期腸段組（輕度：MES=1分；中度：MES=2分，n=45）、重度活動期腸段組（MES=3分，n=108）［3］。該檢查采用雙盲法，由臨床經驗豐富的高年資醫師進行操作。

1.2.2 MRC 掃描 病例組所有患者均行MRC 檢查。采用3.0 T 磁共振設備進行橫軸、冠狀位T2-HASTE 序列（TR1 300～1 600 ms，TE 87～98 ms，層厚5 mm，矩陣320×203）及冠狀T1-CIXON-VIBE 序列（TR 3.54 ms，TE 1.32 ms，層厚1.5 mm，矩陣192×125）掃描。掃描過程：腸道準備后（其中21例UC 患者進行腸道清潔，排透明清水樣便時，表明準備良好；另20 例患者腹瀉＞6 次/d，未行腸道清潔），于檢查前30 min口服馬來酸曲美布汀片（商品名舒麗啟能），經一次性肛管灌入約1 000 mL 溫水以擴張腸道，使用2 個腹部表面線圈，保證足夠的掃描范圍，應用半傅立葉采集單次激發的快速自旋回波序列和膈肌導航技術以減少運動偽影，增強檢查以2.0 mL/s 的速度經肘靜脈注射對比劑釓噴替酸葡胺（Gd-DTPA，廣州先靈藥業有限公司）。

1.2.3 MRC 相關參數測量 本研究中，所有患者的MRC 圖像均由2位臨床經驗豐富的影像醫生各自獨立診斷，他們已知患者確診為UC，但是對于內鏡檢查結果、FC 水平、CRP 和ESR 結果、患病時間等均不知情。對2 位影像醫生的評估結果進行一致性分析，對于2位醫生評估結果的定量參數間的差異取平均值，對于定性參數間的差異經2人相互討論后達成一致。圖像分析在西門子后處理工作站進行：（1）測量病例組患者每段腸管的腸壁厚度（mm），在腸管充分擴張的前提下于腸壁最厚處測量3次，取平均值。（2）在VIBE序列上挑選大小一致的興趣區測量增強前、后腸壁的信號強度（preand post-contrast wall signalintensity，WSIpre，WSIpost），測量3次后取平均值。（3）計算相對增強程度（relative contrast enhancement，RCE） ，RCE= （WSIpost-WSIpre）/（WSIpre） ×（SDnoisepre/SDnoisepost）×100［4］。SDnoisepre和SDnoisepost是注射對比劑前和注射對比劑后噪聲的標準差。（4）評估每段腸壁是否有腸壁水腫，周圍是否有梳齒征或增大的淋巴結。梳齒征即腸壁系膜側充血擴張的直小血管，淋巴結短徑≥5 mm為增大。

1.2.4 FC水平測定 病例組及對照組均行FC檢測。留取晨起首次糞便25 mg，使用糞便鈣衛蛋白提取裝置（BüHLMANN Laboratories AG，Switzerland）提取FC，試劑盒購自諾斯蒂克（上海）醫療器械有限公司。應用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）定量測量FC濃度。

1.3 分析方法

1.3.1 MRC 分析方法 分析3 組腸段（即正常腸段組、輕中度活動期腸段組和重度活動期腸段組）間MRC 相關參數的變化趨勢。應用有序多分類Logistic 回歸法，分析MRC 相關參數對UC 腸段病變活動程度的預測價值，得到MRC 指數。對于MRC 指數中涉及的計數資料，如水腫、梳齒征等，出現此征象，記為1 分，未出現此征象，記為0 分，帶入MRC 指數進行計算。對于涉及到的計量資料，如RCE，直接將數值帶入公式。因為MRC 指數的計算過于復雜，因此用受試者工作特征（ROC）曲線分析MRC 指數中涉及到的計量資料診斷UC腸段活動程度的最佳截斷值，據此將其轉換為計數資料，即大于此截斷值，認為出現此征象，記為1 分，反之則記為0分，并且將所有變量的系數簡化為1，從而得到MRC-S［4］。為驗證MRC-S的可靠性，分析MRC-S與MRC指數、MES（金標準）的相關性。若相關性顯著，則MRC-S可靠。應用ROC曲線進一步分析所有腸段中，MRC-S 診斷活動期腸段、重度活動期腸段的最佳截斷值及相應的敏感度、特異度。

1.3.2 FC 分析方法 分析對照組、輕中度活動期患者組和重度活動期患者組患者FC 濃度的變化，應用ROC 曲線分析FC 診斷活動期患者、重度活動期患者的最佳截斷值及相應的敏感度、特異度。

1.3.3 MRC 結合FC 分析方法 為了提高診斷的特異度，MRC-S 聯合FC 對病例組患者評估時，兩者結果均提示重度活動期，才認為該患者處于重度活動期。分析MRC-S、FC及兩者聯合診斷重度活動期UC患者相對于金標準（結腸鏡）的敏感度、特異度。

1.4 統計學方法 應用SPSS 22.0進行數據分析。符合正態分布的計量資料用表示，多組間比較用單因素方差分析，組間多重比較用SNK-q檢驗；不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，多組間比較用非參數檢驗Kruskal-Wallis H檢驗，組間多重比較用校正Bonferroni法。計數資料以例（%）表示，組間比較用χ2檢驗。相關分析用Spearmann 秩相關。病變活動程度的相關危險因素分析采用有序多分類Logistic回歸法。應用ROC曲線分析MRC-S和FC診斷UC患者病變活動程度的最佳截斷值，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況 病例組41例中35例完成了完整的結腸鏡檢查，共完成了175段腸管的檢查，見圖1、2；余6例因腸道狹窄、糞水阻礙等原因，只完成了17 段腸管的腸鏡檢查。192 段腸管中，正常腸段組39段，活動期腸段組153段，其中輕中度活動期腸段組45段，重度活動期腸段組108段。20例未行腸道清潔準備的UC 患者中，17 例（85%）的MRC 圖像質量良好，腸腔內信號均勻，腸壁、腸周顯示良好。所有UC 患者在MRC 檢查期間（25～35 min）均能堅持完成，無任何不良事件發生。

Fig.1 The MRC and endoscopic manifestations of UC patients with extencive ulcerative colitis圖1 廣泛結腸型UC患者的MRC及內鏡表現

2.2 MRC-S對腸段病變活動程度的診斷

2.2.1 3組腸段間MRC相關參數比較 輕中度活動期腸段組、重度活動期腸段組的腸壁厚度、WSIpost、RCE及腸壁水腫、梳齒征、淋巴結腫大的出現頻率均高于正常腸段組（P＜0.05）。重度活動期腸段組的WSIpost、RCE及腸壁水腫、梳齒征、淋巴結的出現頻率均高于輕中度活動期腸段組（P＜0.05）；輕中度和重度活動期患者的腸壁厚度差異無統計學意義，見表1。

Fig.2 The MRC manifestations of thickening and edema of the intestinal wall of sigmoid colon in UC patients圖2 UC患者乙狀結腸腸壁增厚、水腫的MRC表現

2.2.2 MRC-S 的計算 經過單因素分析和多重共線性診斷，剔除無法評估UC病變活動程度和影響模型構建的MRC 參數，將剩余參數（RCE、梳齒征、水腫）帶入Logistic 回歸分析，得到MRC 指數：4.01×梳齒征+2.22×水腫+0.03×RCE，見表2。對于MRC指數中涉及的RCE，根據ROC 結果，其診斷腸段處于活動期的AUC 為0.899（95%CI0.798～0.960），最大約登指數對應的RCE 臨界值為84.2，即RCE≥84.2 時，認為該段腸壁的強化程度有意義，RCE＜84.2時，認為沒有出現有意義的強化，見圖3。據此得到MRCS=梳齒征+水腫+RCE，取值范圍為0～3分。

2.2.3 MRC-S 與MRC 指數、MES 相關性分析 192段腸管的MRC-S 分數與MRC 指數、MES 呈高度的正相關性（rs分別為0.937和0.756，P＜0.001）。

2.2.4 MRC-S分別診斷活動期、重度活動期腸段病變的閾值 192 段腸管中，MRC-S 診斷腸段病變處于活動期（輕中度+重度，n=153）的AUC 為0.979（95%CI：0.907～0.999），最大約登指數對應的MRC-S臨界值為1，即最佳臨界值為1分，此時敏感度、特異度分別為98.0%（150/153）、92.3%（36/39）；MRC-S診斷腸段病變處于重度活動期（n=108）的AUC 為0.881（95%CI：0.776～0.949），最大約登指數對應的MRC-S 臨界值為2，即最佳臨界值為2 分，此時敏感度、特異度分別為86.1%（93/108）、82.1%（69/84），見圖4。

Tab.2 Logistic regression analysis results of MRC related parameters to evaluate the activity degree of UC lesions表2 MRC相關參數評估UC病變活動程度的Logistic回歸分析結果

Fig.3 The ROC curve of RCE for the diagnosis of active bowel lesions圖3 RCE診斷活動期腸段的ROC曲線

2.3 FC對受檢者病變活動程度的診斷

2.3.1 3 組患者間FC 濃度比較 對照組、輕中度活動期患者組、重度活動期患者組的FC 分別為30.1（25.3，52.2）μg/g、2 047.1（1 564.6，2 513.5）μg/g、7 515.3（3 808.7，9 865.5）μg/g，差異有統計學意義（H=52.490，P＜0.05）。輕中度和重度活動期患者組FC濃度明顯高于對照組，且重度活動期患者組高于輕中度活動期患者組（均P＜0.05）。

2.3.2 FC 診斷活動期、重度活動期患者的臨床價值 FC 診斷受檢者處于活動期（n=41）的ROC 曲線下面積為1.000（95%CI：0.832～1.000），最大約登指數對應的FC濃度臨界值為92.9 μg/g，即最佳臨界值為92.9 μg/g，敏感度（41/41）、特異度（32/32）均為100.0%；FC診斷患者處于重度活動期（n=29）的ROC曲線下面積為0.958（95%CI：0.764～0.999），最大約登指數對應的FC 濃度臨界值為3 003.8 μg/g，即最佳臨界值為3 003.8 μg/g，敏感度為75.9%（22/29）、特異度為95.5%（42/44），見圖5。

Tab.1 Comparison of MRC parameters between 3 groups of intestinal segments表1 3組腸段間MRC相關參數的比較

Fig.4 The ROC curve of MRC-S for the diagnosis of active and severe active bowel lesions圖4 MRC-S診斷活動期腸段、重度活動期腸段的ROC曲線

2.4 MRC-S、FC 及兩者結合對重度活動期患者的診斷價值 根據MRC-S分數，輕中度活動期患者11例（5段腸管中分數最高的腸段為1分），重度活動期患者30例（分數最高的腸段為2分或3分）。根據FC濃度，輕中度活動期患者17 例（92.9 μg/g≤FC＜3 003.8 μg/g），重度活動期患者24 例（FC≥3 003.8 μg/g）。MRC-S 結合FC 診斷結果顯示，輕中度活動期患者20例，重度活動期患者21例。MRC-S、FC及MRC-S 結合FC 對重度活動期患者的診斷價值，見表3。結果顯示，MRC-S、FC 的特異度依次提高，MRC-S 結合FC 的特異度及約登指數最高（分別為91.7%、60.7%）。

Fig.5 The ROC curve of FC for the diagnosis of active and severe active patients圖5 FC診斷活動期、重度活動期患者病變的ROC曲線

3 討論

UC多于青壯年時期發病，病程漫長，遷延不愈。對于慢性復發的UC患者，臨床醫生需多次檢查以評估病變的活動程度，結腸鏡檢查的微創傷性、患者耐受性差等缺陷限制了其在部分UC 患者中的應用。本研究中，有6 例UC 患者（14.6%）無法完成全結腸的結腸鏡檢查，其中，3例因腸腔狹窄，1例因無法忍受結腸鏡檢查的不適，還有2例因腸腔內大量糞水、糞便阻塞，致使結腸鏡無法通過，無法得知病變的累及范圍，更無法得知其近端腸管的病變情況。MRC檢查結果顯示，這6 例患者未行結腸鏡檢查的13 段腸管均出現不同程度的腸壁水腫、梳齒征或明顯強化等征象，考慮病變均為廣泛結腸型［3］，其中，考慮有10段腸管處于重度活動期。對于此類患者，MRC的診斷效能明顯優于結腸鏡檢查。

Tab.3 Diagnostic in patients with severe active period with MRC-S，FC and MRC-S combined with FC表3 MRC-S、FC及MRC-S結合FC對重度活動期患者的診斷價值

本研究顯示，WSIpost、RCE、水腫、梳齒征、壁厚、淋巴結腫大這6 個MRC 參數中［4］，只有RCE、水腫、梳齒征這3 個參數可以獨立預測病變的活動程度。WSIpost對活動程度的預測價值較低，可能是因為WSIpost受MR 設備、技術、測量誤差等因素的影響較大，穩定性、準確性均較差，與以往文獻報道一致［4］。Savoyecollet 等［5］研究顯示，腸壁厚度與UC病變的活動程度具有高度的相關性。但本研究結果顯示，壁厚對UC病變活動程度的診斷意義不大，這可能歸因于UC 患者腸壁受累的深度通常較淺。另外，Ingrid等［4］研究顯示，腸管周圍出現多發增大淋巴結這一征象，對UC 患者腸道炎性病變的活動性、活動程度有預測意義，本研究顯示，增大淋巴結的預測價值不大，這可能與個體反應差異有關，每例患者免疫應答反應程度不一。

MR 檢查對克羅恩病患者病變活動程度的診斷價值已經被證實［6］，但MRC 檢查對UC 患者病變的診斷價值還未被廣泛認可。截止目前，國內外多項研究結果顯示，MRC診斷活動性UC的準確性不一，以結腸鏡結果為參考標準，敏感度、特異度分別為59%～87%、82%～100%［4，7-8］。Schreyer 等［7］研 究 顯示，MRC 檢測UC 患者活動性炎癥的敏感度較低（59%）?？紤]原因是該研究使用釓劑灌腸，釓劑在T1和T2序列上表現為高信號，妨礙了腸壁厚度和強化程度的測量。本研究使用了黑腔造影劑（水）及脂肪抑制技術，使腸管充分擴張，腸腔、腸壁周圍組織在T1 序列呈低信號，靜脈注射對比劑后，黑腔和周圍的黑色背景與明亮的結腸壁之間有了鮮明的對比，以利于腸壁及周圍組織的觀察、測量，提高診斷的準確性。同樣使用黑腔技術，Ajaj等［8］的一項納入23例炎癥性腸病患者（包括16例UC患者）的研究結果顯示，使用MRC檢測結腸炎癥的敏感度和特異度分別為87%和100%。

此外，筆者建議使用一個基于能夠獨立預測病變活動程度的MR綜合評分MRC-S，來定量評估UC病變的活動程度。本研究中MRC-S 與結腸鏡檢查有顯著的相關性（rs=0.756，P＜0.001），與文獻報道一致［4］。在RCE≥84.2、水腫或梳狀征這3個征象中，出現任意1 個，對活動性腸段病變的診斷具有較高的準確性（敏感度98.0%，特異度92.3%）。出現任意2 個，對重度活動性腸段病變的診斷也有較高的敏感度和特異度（分別為86.1%和82.1%）。因此，MRC可以作為結腸鏡檢查的補充、甚至替代的檢查方法應用于臨床，以評估UC 患者，特別是那些結腸鏡檢查可能禁忌的嚴重患者或結腸鏡檢查不完整的患者，以重新評估病變的活動程度及范圍。

MRC 檢查要求提前進行腸道清潔，以避免殘余大便導致腸腔信號不均，利于更好地觀察腸壁炎性病變。最近有學者提出，重度UC 患者（腹瀉＞6 次/d）無需進行腸道清潔［9］，MRC 檢查對病變活動性的判斷依然具有較高的準確性。本研究中，20例未行腸道清潔準備的UC 患者中，17 例（85%）MRC 圖像質量良好，病變顯示清楚，與文獻報道一致。

除影像學檢查外，實驗室指標對于UC患者病情的診斷亦有重要意義。本研究結果顯示，FC濃度在對照組、輕中度活動期患者組和重度活動期患者中依次升高，說明FC濃度隨炎癥程度的加重而增高，可以反映UC患者腸道炎性病變的活動程度，這一結果與以往研究基本相同［10-11］。與血液指標ESR、CRP相比，FC是一種糞便指標，主要由腸黏膜中的中性粒細胞釋放，能特異度地反映腸道病變的炎癥程度。與結腸鏡相比，FC檢查方便、無創，易為UC患者接受，適于UC患者病變活動期反復多次的腸道病情評估，可以客觀且連續地反映腸道局部炎癥的變化情況，能夠為UC活動程度的準確評估提供重要信息。

綜上所述，本研究認為MRC-S、FC對UC患者病變活動程度的診斷均具有較高的診斷價值，兩者結合，特異度明顯提高，可作為臨床醫師評估UC 患者病變活動程度較為便捷、無創且重復性好的檢查手段，具有較高的診斷效能及臨床應用價值。但是本研究存在一定的局限性，因對照組未行MRC 檢查，故未分析MRC-S 結合FC 對活動期UC 患者的診斷價值，尚需進一步研究兩者結合對活動期UC患者的診斷價值。