肺結(jié)核患者短程督導(dǎo)治療期死亡概率預(yù)測(cè)模型建立與評(píng)價(jià)

謝祎，韓晶，于維莉，侯志麗，吳琦△

自2007年以來(lái)，結(jié)核病一直位居單一傳染性疾病死因之首，是全球前10位死因之一［1］，仍是目前需重點(diǎn)關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。2018 年全球新發(fā)結(jié)核病患者約1 000萬(wàn)例，全球估算結(jié)核病死亡人數(shù)約124 萬(wàn)例，死亡率為16/10 萬(wàn)［1］。我國(guó)每年新發(fā)結(jié)核病患者約90萬(wàn)例，在全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中位列第3位［2］。我國(guó)自1992年以來(lái)在全國(guó)范圍內(nèi)推行現(xiàn)代結(jié)核病控制策略（DOTS）并取得成效,但在我國(guó)傳染病疫情網(wǎng)絡(luò)報(bào)告系統(tǒng)中，肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病數(shù)仍位居甲、乙類傳染病第2位，死亡在主要傳染病死因順位中排第3 位［3］。有相關(guān)研究表明超過(guò)半數(shù)的結(jié)核病患者死亡發(fā)生在結(jié)核病治療的前2個(gè)月［4］。為提高臨床醫(yī)師與結(jié)核病防治人員對(duì)結(jié)核病治療期死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)判能力，進(jìn)而降低肺結(jié)核病死率，本研究采用回顧性隊(duì)列研究，對(duì)2014—2017年于本院確診登記的肺結(jié)核患者調(diào)查分析，建立肺結(jié)核患者短程督導(dǎo)治療期死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并對(duì)其預(yù)測(cè)效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 2014年1月1日—2017年12月31日在天津市市級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院確診并登記的Ⅲ型肺結(jié)核患者共7 163 例，均來(lái)自天津市以及河北省的常住人口。肺結(jié)核診斷按照WS288-2008《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》［5］及中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病分會(huì)2000年制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》［6］，并結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果確診。排除確診后拒絕抗結(jié)核治療、診斷當(dāng)天死亡、診斷變更及隨訪期失訪者共131例，最終納入7 032例為研究對(duì)象。

1.2 方法 通過(guò)國(guó)家“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”及醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集所納入研究的肺結(jié)核患者的基本信息、疾病特征和督導(dǎo)期治療轉(zhuǎn)歸，主要包括性別、年齡、民族、治療分類（初復(fù)治）、首次痰菌結(jié)果、癥狀出現(xiàn)至就診時(shí)間、就診至確診時(shí)間、胸部影像檢查是否有肺部空洞［5］、人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測(cè)結(jié)果、對(duì)一線抗結(jié)核藥物的耐藥情況、抗結(jié)核治療方案、抗結(jié)核治療期轉(zhuǎn)歸等資料。其中，患者出現(xiàn)肺結(jié)核臨床癥狀至首次到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的時(shí)間間隔＞14 d 為就診延誤，從首次就診至被確診為肺結(jié)核的時(shí)間間隔＞14 d為確診延誤［7］。對(duì)確診的肺結(jié)核患者，依據(jù)《傳染病防治法》及《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》［8］（簡(jiǎn)稱《指南》）的要求及時(shí)進(jìn)行傳染病網(wǎng)絡(luò)直報(bào)、治療和管理，由結(jié)核病防治人員實(shí)施督導(dǎo)化療和隨訪管理。隨訪通過(guò)電話或家訪聯(lián)系患者，患者按指南要求定期至結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院進(jìn)行隨訪檢查，包括痰涂片、痰培養(yǎng)、胸部影像檢查、血常規(guī)、肝腎功能等，研究結(jié)局為隨訪期死亡，包括全死因死亡。《指南》規(guī)定的督導(dǎo)治療期：（1）初治肺結(jié)核患者一般督導(dǎo)治療6個(gè)月，新涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療到2 個(gè)月末痰菌檢查仍為陽(yáng)性，則應(yīng)延長(zhǎng)1 個(gè)月的強(qiáng)化期治療，督導(dǎo)治療7個(gè)月。（2）復(fù)治肺結(jié)核患者一般督導(dǎo)治療8 個(gè)月；因故不能用鏈霉素的患者，延長(zhǎng)1 個(gè)月的強(qiáng)化期，督導(dǎo)治療9 個(gè)月；如復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療到第2 個(gè)月末痰菌仍陽(yáng)性，使用鏈霉素方案治療的患者則應(yīng)延長(zhǎng)1個(gè)月的復(fù)治強(qiáng)化期方案治療，督導(dǎo)治療9個(gè)月；未使用鏈霉素方案的患者則應(yīng)再延長(zhǎng)1個(gè)月的強(qiáng)化期，繼續(xù)期治療方案不變，督導(dǎo)治療10個(gè)月。隨訪截止時(shí)間為2018年12月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以肺結(jié)核患者短程督導(dǎo)治療期內(nèi)死亡作為患者預(yù)后的結(jié)局變量，通過(guò)多因素非條件Logistic 回歸模型篩選死亡有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。采用Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗(yàn)評(píng)價(jià)死亡預(yù)測(cè)模型的擬合優(yōu)度［9］。繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)死亡預(yù)測(cè)模型的效能，0.5≤AUC＜0.7表示診斷價(jià)值較低，0.7≤AUC＜0.9表示診斷價(jià)值中等，AUC≥0.9 表示診斷價(jià)值較高［10］。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料 7 032 例肺結(jié)核患者中，男4 921 例（69.98%），女2 111 例（30.02%）；年齡12～101 歲，平 均（50.12±19.99）歲；漢 族6 920 例（98.41%），少數(shù)民族112 例（1.59%）；初治5 638 例（80.18%），復(fù)治1 394 例（19.82%）；首次痰菌結(jié)果陽(yáng)性3 302 例（46.96%），首次痰菌結(jié)果陰性及未查痰3 730例（53.04%）；就診延誤1 988例（28.27%），未延誤5 044 例（71.73%）；確診延誤1 763 例（25.07%），未延誤5 269 例（74.93%）；肺部有空洞1 476 例（20.99%），肺部無(wú)空洞5 556 例（79.01%）；HIV 陽(yáng)性19 例（0.27%），陰性7 013 例（99.73%）；藥敏結(jié)果顯示耐多藥者902 例（12.83%），非耐藥及未查藥敏者6 130 例（87.17%）；短程督導(dǎo)治療期內(nèi)存活6 711 例（95.44%，生存組），死亡321 例（4.56%，死亡組），其中有50.47%（162/321）的死亡患者出現(xiàn)在抗結(jié)核治療期間前2個(gè)月的強(qiáng)化期。

2.2 生存組與死亡組患者基本情況比較 死亡組年齡高于生存組，男性、復(fù)治、首次痰菌結(jié)果陽(yáng)性、就診延誤、HIV陽(yáng)性所占比例高于生存組（P＜0.05）；2組患者漢族、確診延誤、肺部空洞、耐藥所占比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of basic data between survival group and death group表1 生存組與死亡組患者基本資料的比較

2.3 肺結(jié)核患者短程督導(dǎo)治療期死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立 以肺結(jié)核患者短程督導(dǎo)治療期內(nèi)是否死亡為因變量，以表1中的指標(biāo)作為自變量，變量賦值見(jiàn)表2，進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，男性、高齡、復(fù)治肺結(jié)核、首次痰菌結(jié)果陽(yáng)性、就診延誤、HIV 陽(yáng)性是肺結(jié)核患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。建立Logistic 回歸方程為：Logit（P）=ln［P/（1-P）］=0.653X1+0.061X2+0.431X4+0.661X5+0.337X6+1.424X9-9.191，P為死亡概率預(yù)測(cè)值，建立死亡概率預(yù) 測(cè) 值 回 歸 方 程［11］：P=1/［1+e-（0.653X1+0.061X2+0.431X4+0.661X5+0.337X6+1.424X9-9.191）］，見(jiàn)表3。

Tab.2 Variable assignment table of Logistic stepwise regression analysis表2 多因素Logistic回歸分析變量賦值表

Tab.3 The multivariate unconditional Logistic regression analysis of risk factors of mortality in pulmonary tuberculosis patients during directly observed treatment short-course表3 肺結(jié)核患者短程督導(dǎo)治療期死亡危險(xiǎn)因素多因素非條件Logistic回歸分析

2.4 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià) 通過(guò)分析Logistc 回歸模型的擬合優(yōu)度和預(yù)測(cè)效能來(lái)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測(cè)能力。采用H-L 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)Logistc 回歸模型的擬合優(yōu)度，結(jié)果顯示，該模型的擬合度較好（χ2=5.770，df=8，P=0.673）。計(jì)算患者的死亡概率預(yù)測(cè)值P，繪制ROC曲線評(píng)價(jià)Logistc 回歸模型的預(yù)測(cè)效能（圖1），結(jié)果顯示，其曲線下面積（AUC）為0.806（95%CI：0.784～0.828），最佳臨界值為0.054，敏感度為76.36%、特異度為81.58%，假陽(yáng)性率18.42%、假陰性率23.64%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值36.54%，陰性預(yù)測(cè)值98.63%，陽(yáng)性似然比為4.145，陰性似然比為0.289。

Fig.1 The ROC curves of death risk prediction model圖1 死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線

3 討論

本研究對(duì)2014—2017年天津市7 032例肺結(jié)核患者短程督導(dǎo)治療期的隨訪資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，督導(dǎo)治療期內(nèi)死亡321 例（4.56%），與國(guó)內(nèi)外其他研究相比，高于廣州2.8%［12］、凱里市2.1%［13］、紐約2%［14］；但 低 于 尼 日 利 亞16.6%［15］、埃 塞 俄 比 亞12.71%［16］、印度6%［17］，處于中等水平。有50.47%（162/321）的死亡患者出現(xiàn)在抗結(jié)核治療期間前2個(gè)月的強(qiáng)化期，與其他研究結(jié)果相一致［4］。

非條件Logistic 回歸分析近年來(lái)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于疾病的危險(xiǎn)因素研究和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型建立，并被證實(shí)在慢性乙型肝炎、甲型流感等疾病的預(yù)后研究中具有較好的評(píng)估價(jià)值［18-20］。1992 年以來(lái)，我國(guó)逐步推行DOTS 策略對(duì)肺結(jié)核患者進(jìn)行治療管理，將強(qiáng)化期末痰菌陰轉(zhuǎn)率和患者治愈率、治療成功率作為化療效果的主要考核指標(biāo)，未考慮多因素對(duì)于DOTS策略及患者死亡的影響。蔣莉等［21］構(gòu)建了適用于初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者化療結(jié)局的Logistic 預(yù)測(cè)模型，伍小英等［22］采用前瞻性追蹤研究方法建立初治涂陽(yáng)肺結(jié)核治愈后近期復(fù)發(fā)的Logistic 回歸模型，其預(yù)測(cè)效果均較好。關(guān)于肺結(jié)核患者短程督導(dǎo)治療期內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素分析和模型建立少見(jiàn)報(bào)道，對(duì)患者死亡的危險(xiǎn)因素分析和建立相應(yīng)的預(yù)測(cè)模型將有利于肺結(jié)核患者督導(dǎo)治療期管理水平的提高，降低病死率，改善患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，男性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)為女性的1.922 倍，與以往研究結(jié)果一致［23］。WHO 報(bào)告也指出，男性結(jié)核病發(fā)病數(shù)及死亡數(shù)均高于女性，57%新發(fā)患者為成年男性，死亡風(fēng)險(xiǎn)高，其原因可能是男性工作和社會(huì)壓力大、吸煙飲酒、生活無(wú)規(guī)律、抵抗力相對(duì)較差，而女性擁有較強(qiáng)的健康意識(shí)［1］。但也有研究顯示不同性別肺結(jié)核患者之間的生存率無(wú)顯著差異［16］。另外，有研究表明年齡也是影響肺結(jié)核患者生存的重要因素［16-17，24-25］。本研究結(jié)果顯示，高齡是肺結(jié)核患者死亡的危險(xiǎn)因素，患者年齡每增加1歲，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加0.062 倍，其原因可能是隨著年齡增長(zhǎng)，身體各臟器功能和機(jī)體免疫力會(huì)逐漸下降，尤其老年患者合并癥多，癥狀不典型，不易被發(fā)現(xiàn)。也可因藥物不良反應(yīng)等原因?qū)е轮袛嘀委煟识哟笏劳鲲L(fēng)險(xiǎn)。

此外，復(fù)治肺結(jié)核和首次痰菌結(jié)果陽(yáng)性也是肺結(jié)核患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。復(fù)治肺結(jié)核患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是初治患者的1.539倍，復(fù)治肺結(jié)核患者多由不合理化療引起，病情相比初治患者復(fù)雜嚴(yán)重，治療困難，故死亡風(fēng)險(xiǎn)也更大。首次痰菌結(jié)果陽(yáng)性的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是陰性及無(wú)痰患者的1.936倍，痰菌陽(yáng)性患者較陰性患者排菌量大、傳染性強(qiáng)，病情嚴(yán)重，故死亡風(fēng)險(xiǎn)也較高。

結(jié)核病/艾滋病（TB/HIV）雙重感染是一組相互促進(jìn)病變進(jìn)展、惡化，迅速導(dǎo)致死亡的伴發(fā)病，且其中1/4 的艾滋病患者死于結(jié)核病。多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示HIV/TB 雙重感染患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較HIV 陰性結(jié)核病患者高［16，26］。本研究結(jié)果顯示，HIV 陽(yáng)性患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的4.153 倍，提示HIV/TB雙重感染會(huì)加速降低機(jī)體免疫細(xì)胞的抵抗力，HIV進(jìn)入機(jī)體快速?gòu)?fù)制增殖，增加了結(jié)核病的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，早期發(fā)現(xiàn)HIV/TB雙重感染患者并盡早給予抗結(jié)核治療可提升抗病毒治療效果，從而降低病死率［27］。

本研究顯示，就診延誤是肺結(jié)核死亡的危險(xiǎn)因素，就診延誤患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)是非延誤患者的1.401倍。就診延誤是因?yàn)榛颊邔?duì)結(jié)核病的可疑癥狀未引起足夠重視而導(dǎo)致的推遲就醫(yī)，其直接后果是易致病變擴(kuò)散、病情加重，不僅增加疾病負(fù)擔(dān)而且影響患者預(yù)后。張懿行［25］研究顯示，就診延誤者的死亡危險(xiǎn)性是非就診延誤者的1.3倍，肺結(jié)核防治工作提倡早發(fā)現(xiàn)、早治療，才能改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量。

本研究采用回顧性隊(duì)列分析資料，由于檢測(cè)方法、經(jīng)濟(jì)條件的限制，未將患者抗結(jié)核治療前營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)狀況、經(jīng)濟(jì)水平、社會(huì)支持情況、肝腎功能、結(jié)核感染T 細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-SPOT.TB）與gene-xpert 等因素納入觀察指標(biāo)，觀察的結(jié)局變量為全死因死亡，未區(qū)分結(jié)核病導(dǎo)致的死亡與其他原因?qū)е碌那珊纤劳觥＝窈笃谕_(kāi)展多中心的前瞻性研究，并充分考慮相關(guān)影響因素，建立更為穩(wěn)定的預(yù)測(cè)模型。