雜交冠狀動脈血運重建術(shù)與CABG治療多支冠狀動脈疾病中遠(yuǎn)期隨訪的Meta分析

姚博宸，白云鵬，任珉，姜楠，王聯(lián)群，郭志剛△

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病在心血管疾病中占較大比例，如何選擇患者獲益最大的治療方案是心臟科醫(yī)生關(guān)注的焦點。目前冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）是冠狀動脈多支血管和（或）左主干病變治療的首選方案［1］。1996年出現(xiàn)了雜交冠狀動脈血運重建術(shù)（HCR）的概念，該術(shù)式經(jīng)胸部左前外側(cè)小切口獲取乳內(nèi)動脈，行前降支CABG，用冠脈介入治療其他血管病變。Murphy等［2］證實了HCR治療冠心病的可靠性，可減少手術(shù)侵入程度。HCR 也進(jìn)入了歐美心臟病學(xué)會的指南推薦［3-4］。近年來，隨著冠心病內(nèi)、外科治療技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，復(fù)雜冠狀動脈病變血運重建治療策略和方法的選擇再次引起心臟科醫(yī)師的討論［5］。目前，諸多臨床研究已對HCR 和CABG 治療冠心病的圍術(shù)期療效及近期療效進(jìn)行了詳盡的探討，認(rèn)為HCR 的短期效果優(yōu)于CABG 或與CABG 相當(dāng)［6-11］，但對于中期以及遠(yuǎn)期效果鮮有提及。本文采用Meta分析的方法，系統(tǒng)性比較HCR與傳統(tǒng)CABG治療多支病變冠心病的中遠(yuǎn)期療效以及并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 用以下數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了系統(tǒng)搜索：Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane Central Registry of Controlled Trials（Central）、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞：主題詞為Hybrid coronary revascularization，自由詞為HCR、CABG、Coronary atery bypass grafting、Coronary artery bypass graft、Medium and long term follow-up、long term followup、Medium term follow-up。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞：雜交冠狀動脈血運重建術(shù)、混合冠狀動脈再灌注、冠狀動脈旁路移植術(shù)中遠(yuǎn)期隨訪等。發(fā)表論文檢索截至2019年9月25日。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為非隨機(jī)對照研究。（2）研究對象為年齡＞18 歲。（3）有明確的研究時間和地點。（4）提供干預(yù)組和對照組來源。（5）有明確的樣本量。（6）有明確的CABG 及HCR 定義。（7）提供了調(diào)整混雜因素后的比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI），或可通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為OR及其95%CI。（8）資料的收集方法科學(xué)，資料分析方法正確。（9）中、英文文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）沒有任何預(yù)期結(jié)果指標(biāo)的研究。（2）不完整的數(shù)據(jù)，或重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)。（3）只有圍術(shù)期或1年內(nèi)隨訪結(jié)果。（4）其他冠狀動脈疾病的治療方式和干預(yù)措施，其中HCR、CABG 和經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）相互比較，則提取CABG和HCR數(shù)據(jù)，排除PCI樣本。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由提前培訓(xùn)過的2 名評價人員按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，并交叉核對。如遇到意見分歧，通過討論解決。如果討論不能解決，則提請第三方裁決。設(shè)計資料提取表，資料提取內(nèi)容包括標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時間、國家、研究對象（年齡、病例來源）、雜交路徑、CABG方式、樣本量、性別、中期（1～4年）和遠(yuǎn)期（＞4年）隨訪。結(jié)局指標(biāo)：病死率、主要心腦血管事件（MACCE）、血運重建以及心肌梗死或心絞痛。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用非隨機(jī)對照研究的專用質(zhì)量評價工具M(jìn)INORS 量表（methodological index for non-randomized studies）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。MINORS量表有12個條目，滿分24分；每個條目可計0～2分：0分（未報道）、1分（報道但不充分）、2分（充分報道）。從研究人群選擇、組間可比性和結(jié)果測量3個方面對每項研究進(jìn)行評估，主要包括：（1）明確地給出研究目的。（2）納入患者的連貫性。（3）預(yù)期數(shù)據(jù)的收集。（4）重點指標(biāo)能恰當(dāng)反映研究目的。（5）終點指標(biāo)評價的客觀性。（6）隨訪時間是否充分。（7）失訪率低于5%。（8）是否估算了樣本量。（9）對照組的選擇是否恰當(dāng)。（10）對照組是否同步。（11）組間基線是否可比。（12）統(tǒng)計分析是否恰當(dāng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)專用軟件RevMan 5.3進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用OR值為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。各研究間的異質(zhì)性通過異質(zhì)性指數(shù)I2評估，I2≤50%，提示不存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；I2＞50%提示存在異質(zhì)性，通過逐步去除單個研究的方法尋找異質(zhì)性來源，如仍然I2＞50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析的結(jié)果用森林圖來表示，采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)及質(zhì)量評估 經(jīng)關(guān)鍵詞搜索發(fā)現(xiàn)473篇文獻(xiàn)?；跇?biāo)題和摘要排除434 篇，剩余39 項研究，其中30項由于沒有對照組或是沒有中遠(yuǎn)期結(jié)果予以排除。本Meta 分析包括9 項研究，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。共納入4 030 例參與者，其中1 142 例接受HCR 治療，2 888例接受傳統(tǒng)CABG治療。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 全因病死率 9 項研究［12-20］全部調(diào)查了2 種術(shù)式的全因病死率。各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=0，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR組的術(shù)后中遠(yuǎn)期病死率低于CABG 組（OR=0.72，95%CI：0.54～0.96，P＜0.05）。4 項研究［12-13，16，19］調(diào)查了2 種術(shù)式的中期病死率，各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=22%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR組與CABG 組術(shù)后中期病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.79，95%CI：0.52～1.22，P＞0.05）。 而5 項 研究［14-15，17-18，20］調(diào)查了2 種術(shù)式的遠(yuǎn)期病死率，各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=0，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后遠(yuǎn)期病死率低于CABG 組（OR=0.67，95%CI：0.46～0.98，P＜0.05）。見圖2。

Fig.1 Flow chart of the screening and selection process for the literature圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Tab.1 The basic characteristics of the patients included studies表1 納入研究患者基本特征

2.2.2 MACCE 6 項研究［12-13，15-18］調(diào)查了2 種術(shù)式的中遠(yuǎn)期MACCE。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=76%，P＜0.05）。通過逐步去除單個研究的方法發(fā)現(xiàn)，Wu等［12，18］的研究可能是異質(zhì)性的來源。另4 項分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2=31%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：HCR組的術(shù)后中遠(yuǎn)期MACCE發(fā)生率低于CABG 組（OR=0.54，95%CI：0.35～0.82，P＜0.05）。3 項研究［12-13,16］調(diào)查了2 種術(shù)式的中期MACCE，各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=73%，P＜0.05），排除Wu等［12］的研究，另2項研究未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2=49%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR組的術(shù)后中期MACCE低于CABG組（OR=0.31，95%CI：0.15～0.66，P＜0.05）。3 項研究［15，17-18］調(diào)查了2 種術(shù)式的遠(yuǎn)期MACCE。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=78%，P＜0.05）。排除Bacco等［18］的研究，另2項研究未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2=0，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR組的術(shù)后遠(yuǎn)期MACCE同CABG組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.72，95%CI：0.43～1.21，P＞0.05）。見圖3。

Fig.2 Meta-analysis of all-cause mortality in the HCR group and CABG group圖2 HCR組和CABG組全因病死率的Meta分析結(jié)果

Fig.3 Meta-analysis of MACCE in the HCR group and CABG group圖3 HCR組和CABG組MACCE的Meta分析結(jié)果

2.2.3 血運重建 7項研究［12-17，20］調(diào)查了這2種術(shù)式的中遠(yuǎn)期血運重建情況。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=66%，P＜0.05），通過逐步去除單個研究的方法發(fā)現(xiàn)，Halkos等［20］的研究可能是異質(zhì)性的來源，另6項分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2=16%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后中遠(yuǎn)期血運重建比例與CABG 組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.90，95%CI：0.61～1.34，P＞0.05）。 4 項 研究［12-13，16，20］調(diào)查了2 種術(shù)式的中期血運重建情況。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=64%，P＜0.05）。通過逐步去除單個研究的方法發(fā)現(xiàn)，Halkos 等［20］的研究可能是異質(zhì)性的來源，另3 項分析結(jié)果未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性，（I2=50%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后中期血運重建比例與CABG 組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.77，95%CI：0.30～1.96，P＞0.05）。3項研究［14-15，17］調(diào)查了2種術(shù)式的遠(yuǎn)期血運重建情況。各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=5%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR組的術(shù)后遠(yuǎn)期血運重建同CABG組相比差異無統(tǒng)計學(xué) 意 義（OR=0.93，95%CI：0.60～1.45，P＞0.05）。見圖4。

2.2.4 心肌梗死或心絞痛發(fā)生率 6 項研究［12-17］調(diào)查了2 種術(shù)式的中遠(yuǎn)期心肌梗死或心絞痛發(fā)生情況。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=59%，P＜0.05）。通過逐步去除單個研究的方法發(fā)現(xiàn)仍存在異質(zhì)性（I2=59%，P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后中遠(yuǎn)期心肌梗死或心絞痛發(fā)生率與CABG 組 差 異 無 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義（OR=0.51，95%CI：0.18～1.41，P＞0.05）。3項研究［12-13，16］調(diào)查了2種術(shù)式的中期心肌梗死或心絞痛發(fā)生情況。各研究結(jié)果有異質(zhì)性（I2=63%，P＞0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后中期心肌梗死或心絞痛發(fā)生率同CABG 組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.71，95%CI：0.05～9.46，P＞0.05）。3 項研究［14-15，17］調(diào)查了這2 種術(shù)式的遠(yuǎn)期心肌梗死或心絞痛發(fā)生情況。各研究結(jié)果無異質(zhì)性（I2=23%，P＞0.05），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：HCR 組的術(shù)后遠(yuǎn)期心肌梗死或心絞痛發(fā)生率低于CABG 組（OR=0.32，95%CI：0.15～0.68，P＜0.05）。見圖5。

Fig.4 Meta-analysis of repeat revascularization in the HCR group and CABG group圖4 HCR組和CABG組血運重建的Meta分析結(jié)果

Fig.5 Meta-analysis of myocardial infraction or angina in the HCR group and CABG group圖5 HCR組和CABG組心肌梗死或心絞痛的Meta分析結(jié)果

2.3 發(fā)表偏倚風(fēng)險評估 通過漏斗圖觀察納入的9項研究的發(fā)表偏倚風(fēng)險，4組圖像左右基本對稱，圖形呈倒漏斗形，提示本次研究納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚，所得結(jié)論相對可靠，見圖6。

Fig.6 Funnel plot of each outcome reported in the included studies圖6 納入研究報告的每個結(jié)果的漏斗圖

3 討論

Yazdani 等［21］對CABG 靜脈橋再狹窄的病理變化進(jìn)行了分析。術(shù)后1～3年可觀察到靜脈橋中泡沫細(xì)胞呈彌漫性、同軸心性分布，可見纖維帽、炎性細(xì)胞以及多核細(xì)胞。而術(shù)后5年靜脈橋內(nèi)可見大量壞死中心，血管內(nèi)壁可見纖維斑塊破裂或出血。依據(jù)病理變化本研究將術(shù)后1～4 年定義為中期，而＞4 年定義為遠(yuǎn)期。

Meta 分析結(jié)果顯示，HCR 組和CABG 組中期病死率并無明顯差異，但通過觀察森林圖可推測HCR遠(yuǎn)期病死率明顯低于傳統(tǒng)CABG 組，而遠(yuǎn)期病死率統(tǒng)計結(jié)果也印證了這一點。類似的是，2 組間中期心肌梗死或心絞痛發(fā)生率亦無明顯差異，而且經(jīng)去除單個研究后仍存在異質(zhì)性，其原因可能與納入該結(jié)果的研究過少相關(guān)。此外3 項研究［12-13,16］中心肌梗死或心絞痛發(fā)生率均較低，這對于Meta分析結(jié)果也可能有一定影響。但是遠(yuǎn)期結(jié)果顯示，HCR 明顯強(qiáng)于傳統(tǒng)CABG 組。從血運重建的結(jié)果來看，不論中期還是遠(yuǎn)期，HCR與傳統(tǒng)CABG手術(shù)效果相當(dāng)，在非前降支區(qū)使用藥物洗脫支架，左側(cè)乳內(nèi)動脈（LIMA）至前降支（LAD）搭橋聯(lián)合PCI治療可能是降低重復(fù)血運重建頻率的重要因素［17］。但分析現(xiàn)有研究結(jié)果兩者無明顯差異，筆者期待更為長期的隨訪結(jié)果。在MACCE 事件的比較中，HCR 組的中期結(jié)果已明顯好于CABG組，CABG術(shù)中鉗夾主動脈是引起術(shù)后腦梗死的因素之一［22］。但兩者遠(yuǎn)期結(jié)果并無明顯差異。分析其原因，HCR 術(shù)后LIMA 橋質(zhì)量高于CABG，微創(chuàng)對于患者心功能的恢復(fù)作用可能在早、中期更為明顯［23-25］；而術(shù)后規(guī)律用藥以及患者后續(xù)的生活習(xí)慣對于遠(yuǎn)期MACCE 事件的影響更為顯著。筆者也期待更大樣本量的調(diào)查及更長時間的隨訪研究結(jié)果?？傮w上，HCR 相對于傳統(tǒng)CABG 優(yōu)勢是比較明顯的，這與HCR術(shù)中藥物涂層支架的廣泛應(yīng)用和靜脈橋再狹窄這2個因素密不可分。這可能也是近年來HCR 在多支血管病變的治療上對傳統(tǒng)CABG 不斷發(fā)起挑戰(zhàn)的原因。但無論是中期還是遠(yuǎn)期，2組在血運重建方面均無明顯差異，提示靜脈橋和支架的優(yōu)化和更新也是亟需解決的問題。而隨著多動脈甚至是全動脈CABG 的進(jìn)一步開展，筆者也期待更多冠脈多支病變治療的新方法之間的比較。目前圍術(shù)期抗血小板聚集相關(guān)策略的規(guī)范化也是HCR 進(jìn)一步開展亟需解決的問題［26］。但可以預(yù)見的是，抗凝與抗血小板聚集方案將是影響HCR中遠(yuǎn)期結(jié)果的決定因素。除了抗凝及抗血小板聚集治療，生活方式干預(yù)和多重危險因素控制及心臟康復(fù)實施也可能對中遠(yuǎn)期預(yù)后有影響。

本研究納入HCR與CABG比較的長期結(jié)果是與其他研究相比最大的優(yōu)勢。此外，本文納入了HCR與CABG對比較全面的中長期隨訪文獻(xiàn)。雖然中遠(yuǎn)期隨訪較圍術(shù)期及近期隨訪難度更大，但是本研究仍納入了全因病死率、MACCE、血運重建、心肌梗死或心絞痛等遠(yuǎn)期隨訪常用指標(biāo)。此外，本研究按照隨訪時間將入選文獻(xiàn)分為2 個亞組，進(jìn)而可以比較兩種術(shù)式中期、遠(yuǎn)期結(jié)果的差異，從而可以探索研究隨著隨訪時間的延長各種觀察結(jié)果的變化趨勢。

2018 年歐洲心臟病協(xié)會指南建議，對于經(jīng)驗豐富的臨床中心的特定患者可以考慮分期或同期施行血運重建的雜交手術(shù)［27］。2012 年美國心臟病學(xué)會基金會（ACCE）/美國心臟協(xié)會（AHA）指南建議，患者由于嚴(yán)重的臨床和（或）解剖學(xué)原因而推薦代替CABG 或多個支架，并可以提高總體風(fēng)險收益率時才有理由應(yīng)用HCR［4］。2014 歐洲心臟病學(xué)會/歐洲心胸外科手術(shù)協(xié)會的血運重建指南中，HCR 作為Ⅱb類推薦，并且適用于特定的患者亞組，但僅適用于經(jīng)驗豐富的醫(yī)學(xué)中心［3］。胸外科成人心臟外科數(shù)據(jù)庫顯示，2011年7月—2013年3月間1/3的納入該數(shù)據(jù)庫的中心中HCR 手術(shù)量僅占CABG 手術(shù)量的0.48%［28］。內(nèi)、外科醫(yī)師未能在日常手術(shù)中廣泛進(jìn)行HCR 的臨床實踐，此點也是本研究的局限性所在。因此，建議復(fù)雜冠心病手術(shù)治療方案的選擇應(yīng)由專業(yè)團(tuán)隊以合作的方式進(jìn)行。選擇合適患者，健全治療流程才可以使患者獲益最大。