雜交冠狀動脈血運重建術與CABG治療多支冠狀動脈疾病中遠期隨訪的Meta分析

姚博宸，白云鵬，任珉，姜楠，王聯群，郭志剛△

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病在心血管疾病中占較大比例，如何選擇患者獲益最大的治療方案是心臟科醫生關注的焦點。目前冠狀動脈旁路移植術（CABG）是冠狀動脈多支血管和（或）左主干病變治療的首選方案［1］。1996年出現了雜交冠狀動脈血運重建術（HCR）的概念，該術式經胸部左前外側小切口獲取乳內動脈，行前降支CABG，用冠脈介入治療其他血管病變。Murphy等［2］證實了HCR治療冠心病的可靠性，可減少手術侵入程度。HCR 也進入了歐美心臟病學會的指南推薦［3-4］。近年來，隨著冠心病內、外科治療技術的進步和發展，復雜冠狀動脈病變血運重建治療策略和方法的選擇再次引起心臟科醫師的討論［5］。目前，諸多臨床研究已對HCR 和CABG 治療冠心病的圍術期療效及近期療效進行了詳盡的探討，認為HCR 的短期效果優于CABG 或與CABG 相當［6-11］，但對于中期以及遠期效果鮮有提及。本文采用Meta分析的方法，系統性比較HCR與傳統CABG治療多支病變冠心病的中遠期療效以及并發癥的發生情況。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 用以下數據庫進行了系統搜索：Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane Central Registry of Controlled Trials（Central）、萬方數據、中國知網。英文數據庫檢索詞：主題詞為Hybrid coronary revascularization，自由詞為HCR、CABG、Coronary atery bypass grafting、Coronary artery bypass graft、Medium and long term follow-up、long term followup、Medium term follow-up。中文數據庫檢索詞：雜交冠狀動脈血運重建術、混合冠狀動脈再灌注、冠狀動脈旁路移植術中遠期隨訪等。發表論文檢索截至2019年9月25日。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型為非隨機對照研究。（2）研究對象為年齡＞18 歲。（3）有明確的研究時間和地點。（4）提供干預組和對照組來源。（5）有明確的樣本量。（6）有明確的CABG 及HCR 定義。（7）提供了調整混雜因素后的比值比（OR）及其95%置信區間（CI），或可通過數據轉化為OR及其95%CI。（8）資料的收集方法科學，資料分析方法正確。（9）中、英文文獻。

1.2.2 排除標準 （1）沒有任何預期結果指標的研究。（2）不完整的數據，或重復發表的數據。（3）只有圍術期或1年內隨訪結果。（4）其他冠狀動脈疾病的治療方式和干預措施，其中HCR、CABG 和經皮冠狀動脈介入術（PCI）相互比較，則提取CABG和HCR數據，排除PCI樣本。

1.3 文獻篩選與數據提取 由提前培訓過的2 名評價人員按納入與排除標準獨立篩選文獻，并交叉核對。如遇到意見分歧，通過討論解決。如果討論不能解決，則提請第三方裁決。設計資料提取表，資料提取內容包括標題、第一作者、發表時間、國家、研究對象（年齡、病例來源）、雜交路徑、CABG方式、樣本量、性別、中期（1～4年）和遠期（＞4年）隨訪。結局指標：病死率、主要心腦血管事件（MACCE）、血運重建以及心肌梗死或心絞痛。

1.4 文獻質量評價 采用非隨機對照研究的專用質量評價工具MINORS 量表（methodological index for non-randomized studies）進行文獻質量評價。MINORS量表有12個條目，滿分24分；每個條目可計0～2分：0分（未報道）、1分（報道但不充分）、2分（充分報道）。從研究人群選擇、組間可比性和結果測量3個方面對每項研究進行評估，主要包括：（1）明確地給出研究目的。（2）納入患者的連貫性。（3）預期數據的收集。（4）重點指標能恰當反映研究目的。（5）終點指標評價的客觀性。（6）隨訪時間是否充分。（7）失訪率低于5%。（8）是否估算了樣本量。（9）對照組的選擇是否恰當。（10）對照組是否同步。（11）組間基線是否可比。（12）統計分析是否恰當。

1.5 統計學方法 采用國際Cochrane協作網專用軟件RevMan 5.3進行統計學分析，計數資料采用OR值為效應分析統計量，各效應量均給出其點估計值和95%CI。各研究間的異質性通過異質性指數I2評估，I2≤50%，提示不存在明顯的異質性，采用固定效應模型；I2＞50%提示存在異質性，通過逐步去除單個研究的方法尋找異質性來源，如仍然I2＞50%則采用隨機效應模型。Meta分析的結果用森林圖來表示，采用倒漏斗圖進行發表偏倚分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻及質量評估 經關鍵詞搜索發現473篇文獻。基于標題和摘要排除434 篇，剩余39 項研究，其中30項由于沒有對照組或是沒有中遠期結果予以排除。本Meta 分析包括9 項研究，文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。共納入4 030 例參與者，其中1 142 例接受HCR 治療，2 888例接受傳統CABG治療。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 全因病死率 9 項研究［12-20］全部調查了2 種術式的全因病死率。各研究結果無異質性（I2=0，P＞0.05），采用固定效應模型。結果顯示：HCR組的術后中遠期病死率低于CABG 組（OR=0.72，95%CI：0.54～0.96，P＜0.05）。4 項研究［12-13，16，19］調查了2 種術式的中期病死率，各研究結果無異質性（I2=22%，P＞0.05），采用固定效應模型。結果顯示：HCR組與CABG 組術后中期病死率差異無統計學意義（OR=0.79，95%CI：0.52～1.22，P＞0.05）。 而5 項 研究［14-15，17-18，20］調查了2 種術式的遠期病死率，各研究結果無異質性（I2=0，P＞0.05），采用固定效應模型。結果顯示：HCR 組的術后遠期病死率低于CABG 組（OR=0.67，95%CI：0.46～0.98，P＜0.05）。見圖2。

Fig.1 Flow chart of the screening and selection process for the literature圖1 文獻篩選流程圖

Tab.1 The basic characteristics of the patients included studies表1 納入研究患者基本特征

2.2.2 MACCE 6 項研究［12-13，15-18］調查了2 種術式的中遠期MACCE。各研究結果有異質性（I2=76%，P＜0.05）。通過逐步去除單個研究的方法發現，Wu等［12，18］的研究可能是異質性的來源。另4 項分析結果未發現異質性（I2=31%，P＞0.05），采用固定效應模型分析。結果顯示：HCR組的術后中遠期MACCE發生率低于CABG 組（OR=0.54，95%CI：0.35～0.82，P＜0.05）。3 項研究［12-13,16］調查了2 種術式的中期MACCE，各研究結果有異質性（I2=73%，P＜0.05），排除Wu等［12］的研究，另2項研究未發現異質性（I2=49%，P＞0.05），采用固定效應模型。結果顯示：HCR組的術后中期MACCE低于CABG組（OR=0.31，95%CI：0.15～0.66，P＜0.05）。3 項研究［15，17-18］調查了2 種術式的遠期MACCE。各研究結果有異質性（I2=78%，P＜0.05）。排除Bacco等［18］的研究，另2項研究未發現異質性（I2=0，P＞0.05），采用固定效應模型。結果顯示：HCR組的術后遠期MACCE同CABG組相比差異無統計學意義（OR=0.72，95%CI：0.43～1.21，P＞0.05）。見圖3。

Fig.2 Meta-analysis of all-cause mortality in the HCR group and CABG group圖2 HCR組和CABG組全因病死率的Meta分析結果

Fig.3 Meta-analysis of MACCE in the HCR group and CABG group圖3 HCR組和CABG組MACCE的Meta分析結果

2.2.3 血運重建 7項研究［12-17，20］調查了這2種術式的中遠期血運重建情況。各研究結果有異質性（I2=66%，P＜0.05），通過逐步去除單個研究的方法發現，Halkos等［20］的研究可能是異質性的來源，另6項分析結果未發現異質性（I2=16%，P＞0.05），采用固定效應模型。結果顯示：HCR 組的術后中遠期血運重建比例與CABG 組相比差異無統計學意義（OR=0.90，95%CI：0.61～1.34，P＞0.05）。 4 項 研究［12-13，16，20］調查了2 種術式的中期血運重建情況。各研究結果有異質性（I2=64%，P＜0.05）。通過逐步去除單個研究的方法發現，Halkos 等［20］的研究可能是異質性的來源，另3 項分析結果未發現異質性，（I2=50%，P＞0.05），采用固定效應模型合并統計量。結果顯示：HCR 組的術后中期血運重建比例與CABG 組相比差異無統計學意義（OR=0.77，95%CI：0.30～1.96，P＞0.05）。3項研究［14-15，17］調查了2種術式的遠期血運重建情況。各研究結果無異質性（I2=5%，P＞0.05），采用固定效應模型。結果顯示：HCR組的術后遠期血運重建同CABG組相比差異無統計學 意 義（OR=0.93，95%CI：0.60～1.45，P＞0.05）。見圖4。

2.2.4 心肌梗死或心絞痛發生率 6 項研究［12-17］調查了2 種術式的中遠期心肌梗死或心絞痛發生情況。各研究結果有異質性（I2=59%，P＜0.05）。通過逐步去除單個研究的方法發現仍存在異質性（I2=59%，P＜0.05），采用隨機效應模型。結果顯示：HCR 組的術后中遠期心肌梗死或心絞痛發生率與CABG 組 差 異 無 統 計 學 意 義（OR=0.51，95%CI：0.18～1.41，P＞0.05）。3項研究［12-13，16］調查了2種術式的中期心肌梗死或心絞痛發生情況。各研究結果有異質性（I2=63%，P＞0.05），采用隨機效應模型。結果顯示：HCR 組的術后中期心肌梗死或心絞痛發生率同CABG 組相比差異無統計學意義（OR=0.71，95%CI：0.05～9.46，P＞0.05）。3 項研究［14-15，17］調查了這2 種術式的遠期心肌梗死或心絞痛發生情況。各研究結果無異質性（I2=23%，P＞0.05），采用固定效應模型。結果顯示：HCR 組的術后遠期心肌梗死或心絞痛發生率低于CABG 組（OR=0.32，95%CI：0.15～0.68，P＜0.05）。見圖5。

Fig.4 Meta-analysis of repeat revascularization in the HCR group and CABG group圖4 HCR組和CABG組血運重建的Meta分析結果

Fig.5 Meta-analysis of myocardial infraction or angina in the HCR group and CABG group圖5 HCR組和CABG組心肌梗死或心絞痛的Meta分析結果

2.3 發表偏倚風險評估 通過漏斗圖觀察納入的9項研究的發表偏倚風險，4組圖像左右基本對稱，圖形呈倒漏斗形，提示本次研究納入文獻不存在發表偏倚，所得結論相對可靠，見圖6。

Fig.6 Funnel plot of each outcome reported in the included studies圖6 納入研究報告的每個結果的漏斗圖

3 討論

Yazdani 等［21］對CABG 靜脈橋再狹窄的病理變化進行了分析。術后1～3年可觀察到靜脈橋中泡沫細胞呈彌漫性、同軸心性分布，可見纖維帽、炎性細胞以及多核細胞。而術后5年靜脈橋內可見大量壞死中心，血管內壁可見纖維斑塊破裂或出血。依據病理變化本研究將術后1～4 年定義為中期，而＞4 年定義為遠期。

Meta 分析結果顯示，HCR 組和CABG 組中期病死率并無明顯差異，但通過觀察森林圖可推測HCR遠期病死率明顯低于傳統CABG 組，而遠期病死率統計結果也印證了這一點。類似的是，2 組間中期心肌梗死或心絞痛發生率亦無明顯差異，而且經去除單個研究后仍存在異質性，其原因可能與納入該結果的研究過少相關。此外3 項研究［12-13,16］中心肌梗死或心絞痛發生率均較低，這對于Meta分析結果也可能有一定影響。但是遠期結果顯示，HCR 明顯強于傳統CABG 組。從血運重建的結果來看，不論中期還是遠期，HCR與傳統CABG手術效果相當，在非前降支區使用藥物洗脫支架，左側乳內動脈（LIMA）至前降支（LAD）搭橋聯合PCI治療可能是降低重復血運重建頻率的重要因素［17］。但分析現有研究結果兩者無明顯差異，筆者期待更為長期的隨訪結果。在MACCE 事件的比較中，HCR 組的中期結果已明顯好于CABG組，CABG術中鉗夾主動脈是引起術后腦梗死的因素之一［22］。但兩者遠期結果并無明顯差異。分析其原因，HCR 術后LIMA 橋質量高于CABG，微創對于患者心功能的恢復作用可能在早、中期更為明顯［23-25］；而術后規律用藥以及患者后續的生活習慣對于遠期MACCE 事件的影響更為顯著。筆者也期待更大樣本量的調查及更長時間的隨訪研究結果。總體上，HCR 相對于傳統CABG 優勢是比較明顯的，這與HCR術中藥物涂層支架的廣泛應用和靜脈橋再狹窄這2個因素密不可分。這可能也是近年來HCR 在多支血管病變的治療上對傳統CABG 不斷發起挑戰的原因。但無論是中期還是遠期，2組在血運重建方面均無明顯差異，提示靜脈橋和支架的優化和更新也是亟需解決的問題。而隨著多動脈甚至是全動脈CABG 的進一步開展，筆者也期待更多冠脈多支病變治療的新方法之間的比較。目前圍術期抗血小板聚集相關策略的規范化也是HCR 進一步開展亟需解決的問題［26］。但可以預見的是，抗凝與抗血小板聚集方案將是影響HCR中遠期結果的決定因素。除了抗凝及抗血小板聚集治療，生活方式干預和多重危險因素控制及心臟康復實施也可能對中遠期預后有影響。

本研究納入HCR與CABG比較的長期結果是與其他研究相比最大的優勢。此外，本文納入了HCR與CABG對比較全面的中長期隨訪文獻。雖然中遠期隨訪較圍術期及近期隨訪難度更大，但是本研究仍納入了全因病死率、MACCE、血運重建、心肌梗死或心絞痛等遠期隨訪常用指標。此外，本研究按照隨訪時間將入選文獻分為2 個亞組，進而可以比較兩種術式中期、遠期結果的差異，從而可以探索研究隨著隨訪時間的延長各種觀察結果的變化趨勢。

2018 年歐洲心臟病協會指南建議，對于經驗豐富的臨床中心的特定患者可以考慮分期或同期施行血運重建的雜交手術［27］。2012 年美國心臟病學會基金會（ACCE）/美國心臟協會（AHA）指南建議，患者由于嚴重的臨床和（或）解剖學原因而推薦代替CABG 或多個支架，并可以提高總體風險收益率時才有理由應用HCR［4］。2014 歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科手術協會的血運重建指南中，HCR 作為Ⅱb類推薦，并且適用于特定的患者亞組，但僅適用于經驗豐富的醫學中心［3］。胸外科成人心臟外科數據庫顯示，2011年7月—2013年3月間1/3的納入該數據庫的中心中HCR 手術量僅占CABG 手術量的0.48%［28］。內、外科醫師未能在日常手術中廣泛進行HCR 的臨床實踐，此點也是本研究的局限性所在。因此，建議復雜冠心病手術治療方案的選擇應由專業團隊以合作的方式進行。選擇合適患者，健全治療流程才可以使患者獲益最大。