原發(fā)扁桃體非霍奇金淋巴瘤21例臨床分析

曹麗紅，趙雪，李堯，王建玲△

非霍奇金淋巴瘤（NHL）屬可以高度治愈的實(shí)體腫瘤，經(jīng)治療后長(zhǎng)期緩解率為50%；NHL可位于淋巴結(jié)或其他部位，頭頸部是結(jié)外NHL的最常見(jiàn)部位之一，約占頭頸部惡性腫瘤的5%［1］。原發(fā)于頭頸部的NHL有一半以上起源于咽淋巴環(huán)，包括雙側(cè)扁桃體、舌根、鼻咽、口咽和軟腭等［2-3］。目前原發(fā)于扁桃體的NHL臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常規(guī)病理學(xué)診斷有一定困難，易誤診和漏診，且多以血液科和腫瘤科報(bào)道為主，耳鼻咽喉科報(bào)道較少［4］。本研究回顧性分析21 例原發(fā)扁桃體NHL 患者資料，對(duì)其臨床病理特點(diǎn)、分期及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)，以提高對(duì)該病臨床病理特征的認(rèn)識(shí)及診斷水平。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2007 年1 月—2014 年1 月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院耳鼻喉科行扁桃體切除術(shù)或扁桃體腫物取活檢術(shù)，病理診斷為原發(fā)扁桃體NHL 的患者21 例。所有患者具備典型NHL免疫組織化學(xué)特征，符合世界衛(wèi)生組織（2008）淋巴系統(tǒng)腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.2 資料收集 收集患者性別、確診時(shí)年齡、病程、局部癥狀、病理分型、白細(xì)胞計(jì)數(shù)，有無(wú)B癥狀、臨床分期、治療方法等。局部癥狀包括咽疼、咽部異物感、咽堵、呼吸困難。B癥狀包括原因不明的反復(fù)發(fā)熱（38 ℃以上）、6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減少超過(guò)10%以及盜汗等。免疫組織化學(xué)染色選用抗體包括CD79a、CD45RO、CD3、CD20、CD21、CD10、Mum-1（IRF4）、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67 指數(shù)等。臨床分期采用Ann-Arbor分期［6］。

1.3 治療方法 Ⅰ～Ⅱ期患者主要采用同步放化療，Ⅲ～Ⅳ期患者以化療為主。化療使用CHOP 方案，即環(huán)磷酰胺750 mg/m2第1天，長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2第1天，阿霉素40 mg/m2第1天，醋酸潑尼松100 mg第1～5天。21 d為1個(gè)周期，中位治療6 個(gè)周期。放療采用60Co 放療機(jī)一般給予照射量50～60 Gy，照射范圍包括整個(gè)咽淋巴環(huán)，另設(shè)面頸聯(lián)合野及雙下頸、鎖骨上區(qū)域預(yù)防照射野。每次照射2 Gy，每周5次。

1.4 預(yù)后評(píng)價(jià) 根據(jù)修訂的惡性淋巴瘤療效判斷評(píng)估療效［7］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）及無(wú)反應(yīng)（NR），NR包括疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）。本研究采用總生存期（OS）作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)，即以確診日期為起點(diǎn)，以任何原因?qū)е碌幕颊咚劳觥⑹гL或末次隨訪時(shí)間為終點(diǎn)。

1.5 隨訪 隨訪方式為治療結(jié)束后半年內(nèi)每個(gè)月門(mén)診復(fù)查1次，半年至2年內(nèi)每3個(gè)月門(mén)診復(fù)查1次，2年后每半年門(mén)診復(fù)查1次。每年1次電話補(bǔ)充隨訪。隨訪時(shí)詢問(wèn)患者有無(wú)咽部不適、消瘦、發(fā)熱、盜汗等癥狀；檢查扁桃體局部復(fù)發(fā)情況；觸診頸淋巴結(jié)大小，若有異常再行進(jìn)一步檢查。隨訪截止時(shí)間為2019年1月31日。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件分析臨床數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 本研究納入的21 例原發(fā)扁桃體NHL 患者占我院同期扁桃體術(shù)后接受病理檢查患者的2.6%（21/807）。其中男13例，女8例；發(fā)病年齡22～75歲，平均（50.8±12.9）歲，60歲以上患者5例（23.8%）；病程4 d～9個(gè)月，中位病程3個(gè)月。

2.2 臨床表現(xiàn) 21例患者中，首發(fā)癥狀為咽痛者12例（57.1%），其中6例在門(mén)診誤診為扁桃體炎及扁桃體周圍炎，經(jīng)抗感染治療，2例無(wú)效，4例治療后咽痛緩解，不久又復(fù)發(fā)。首發(fā)癥狀為咽部異物感、咽部腫物者8例（38.1%），其中2例誤診為慢性咽炎，多次就診。首發(fā)癥狀為咽堵伴吞咽及呼吸困難、反復(fù)發(fā)熱、進(jìn)行性消瘦者1 例（4.8%）。21 例患者的具體臨床特征見(jiàn)表1。

Tab.1 Clinical characteristics of 21 patients表1 21例患者臨床特征

2.3 病理類型 21 例患者均經(jīng)病理學(xué)及免疫組織化學(xué)染色確診。其中源于B 細(xì)胞20 例（95.2%），包括彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤13 例（61.9%），濾泡性淋巴瘤4 例（19.0%），套細(xì)胞淋巴瘤3 例（14.3%）；源于T細(xì)胞1例（4.8%）。典型病例見(jiàn)圖1～4。

Fig.1 The pathological and partial immunohistochemical results of diffuse large B-cell lymphoma圖1 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病理及部分免疫組化染色結(jié)果

Fig.2 The pathological and partial immunohistochemical results of follicular lymphoma圖2 濾泡性淋巴瘤病理及部分免疫組化染色結(jié)果

Fig.3 The pathological and partial immunohistochemical results of extranodal marginal zone lymphoma of muco-saassociated lymphoid tissues圖3 套細(xì)胞淋巴瘤病理及部分免疫組化染色結(jié)果

Fig.4 The pathological and partial immunohistochemical results of T cell lymphoma圖4 T細(xì)胞淋巴瘤病理及部分免疫組化染色結(jié)果

2.4 治療及隨訪結(jié)果 21 例患者中4 例采用單純化療，7 例采用扁桃體切除加化療，7 例采用放療聯(lián)合化療，化療3～8 個(gè)周期，中位化療周期6 個(gè)。放療照射劑量50～60 Gy，中位照射劑量50 Gy。3 例單純扁桃體切除患者中有2 例ⅠE 期患者僅切除病變側(cè)扁桃體拒絕放化療，至觀察終點(diǎn)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。15 例患者治療后達(dá)到CR，4 例患者達(dá)到PR，客觀緩解率（ORR）為90.5%，發(fā)生PD 的患者2 例。截至2019年1月31日，所有患者隨訪時(shí)間4～142個(gè)月，中位隨訪81 個(gè)月，中位OS 為81 個(gè)月。隨訪期間共死亡7 例，其中4 例死于原發(fā)病進(jìn)展導(dǎo)致臟器衰竭，2例死于冠心病，1例死于其他惡性腫瘤。本組Ⅰ～Ⅱ期患者（18例）5年生存率為71.4%。Ⅲ～Ⅳ期患者（3例）5年內(nèi)全部死亡。

3 討論

3.1 原發(fā)扁桃體NHL 的發(fā)病情況 隨著對(duì)淋巴瘤基礎(chǔ)及臨床研究的不斷深入，淋巴瘤的命名不斷演變，主要分為霍奇金淋巴瘤（HL）和NHL。NHL常有結(jié)外表現(xiàn)（占60%），其中扁桃體或咽環(huán)最常見(jiàn)（占30%）［8］。而原發(fā)扁桃體的約占韋氏環(huán)發(fā)病的70%［9］。本研究納入的患者數(shù)量約占同期我院行扁桃體術(shù)后病理檢查病例的2.6%，較為罕見(jiàn)。

3.2 原發(fā)扁桃體NHL 的診斷 原發(fā)扁桃體NHL 部位特殊，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，大多數(shù)患者首診于耳鼻咽喉科，誤診及漏診率較高。本組21例患者中有8例（38.1%）出現(xiàn)誤診，延誤了治療的時(shí)間。扁桃體NHL患者以咽痛、咽部異物感為主訴者占95.2%，易被誤診為急慢性扁桃體炎、咽炎。可以根據(jù)以下特征加以鑒別：（1）單側(cè)發(fā)病。在本組病例中單側(cè)發(fā)病占90.5%，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果一致［10-11］。（2）血常規(guī)檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或降低。本組病例確診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常或降低，無(wú)升高表現(xiàn)。當(dāng)耳鼻咽喉科醫(yī)師遇到單側(cè)扁桃體腫大、抗感染治療效果不佳、白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的患者應(yīng)考慮到扁桃體NHL的可能，及早行活組織病理檢查。由于原發(fā)扁桃體NHL 來(lái)源于扁桃體固有層深面實(shí)質(zhì)內(nèi)的淋巴組織，活檢時(shí)宜鉗取扁桃體深層組織以提高陽(yáng)性率。

3.3 原發(fā)扁桃體NHL 的病理類型 扁桃體淋巴組織豐富，是NHL常見(jiàn)的發(fā)病部位。本組21例扁桃體NHL患者中，源于B細(xì)胞20例（95.2%），高于國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道［12-13］。其中彌漫大B細(xì)胞型13例（61.9%），濾泡性4例（19.0%），套細(xì)胞型3例（14.3%）。源于T細(xì)胞1例（4.8%），與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相似［13-14］。

3.4 治療與預(yù)后 扁桃體NHL 的常規(guī)治療是以CHOP 方案為基礎(chǔ)的化療及放療。近年針對(duì)CD20靶點(diǎn)的利妥昔單抗逐漸加入治療方案中，取得了較好的效果。Coiffier 等［15］認(rèn)為CHOP 方案聯(lián)合CD20單克隆抗體可提高20%的彌漫大細(xì)胞型患者無(wú)病生存率。然而對(duì)于韋氏環(huán)淋巴瘤Ⅰ～Ⅱ期病變應(yīng)當(dāng)采取何種治療方式仍然存在較大的爭(zhēng)議。本組患者根據(jù)臨床分期及身體情況采用化療及放化療聯(lián)合治療，Ⅰ～Ⅱ期患者5 年生存率為71.4%，與Ezzat 等［9］報(bào)道的早期扁桃體NHL 5 年生存率為76.9%接近。但Ⅲ～Ⅳ期患者5 年生存率為0，提示早期治療是提高OS的關(guān)鍵。

本組有2例經(jīng)扁桃體切除病理確診后未行放化療，在隨訪中未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，OS均超過(guò)5年。張曉敬等［16］發(fā)現(xiàn)此類病變大部分局限在扁桃體，切除活檢顯示結(jié)構(gòu)僅部分破壞，EB 病毒編碼的小RNA（EBER）檢測(cè)和熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)（t14；18）結(jié)果均為陰性；基因重排檢測(cè)為單克隆。考慮本組2例未放化療而長(zhǎng)期無(wú)瘤生存患者與病變局限于扁桃體有關(guān)，但目前缺乏手術(shù)治療早期原發(fā)扁桃體NHL的相關(guān)研究，尚需進(jìn)一步探索。

扁桃體NHL在臨床工作中較罕見(jiàn)，缺少大樣本分析研究，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)原發(fā)扁桃體NHL的認(rèn)識(shí)，對(duì)單側(cè)扁桃體腫大疑似扁桃體NHL 的患者，應(yīng)積極建議行早期活組織檢查，以便早確診、早治療，提高患者總生存率。