基于處方數據挖掘榮遠明教授治療原發性肝癌的思路

榮 震，唐翠娟，莫春梅*，王同彪

（1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西南寧 530000； 2.廣西中醫藥大學研究生學院，廣西南寧 530299）

榮遠明教授是第三批全國名老中醫藥專家學術經驗繼承工作的指導老師，從醫40 余年，擅長診治熱病、風濕病、腫瘤、甲亢、乙肝，以及胃腸疾病、腎病等多種內科病。榮老勤于治學，注重臨床實踐，強調辨證論治，以八綱為綱，融合臟腑、氣血、經絡、三焦、衛氣營血等，注重調節五臟陰陽平衡，重視調暢氣機（尤其是肝臟），在治療原發性肝癌方面有獨到特色。

傳承名老中醫治病用藥經驗，是促進中醫藥事業持續發展進步的動力。因此，本研究收集整理榮遠明教授門診中關于治療原發性肝癌的處方，通過中醫傳承輔助平臺軟件中數據挖掘方法分析藥物使用頻次、獲取藥物核心組合，進一步挖掘新處方，以期為繼承發揚榮老學術思想及新方藥開發提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 處方收集與篩選 從廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院查找就診于榮老門診的醫案記錄，納入標準：（1） 患者經病理學、影象學確診為原發性肝癌；（2） 醫案中明確記載患者一般情況、病史、癥候、診斷、治法方藥組成；（3） 就診次數≥2 次／月；（4） 只在原方基礎上加減，只取首診處方，更換處方時則同時納入首診處方及新處方；（5） 采用湯劑或免煎顆粒治療。排除標準：（1） 合并有嚴重肝腎功能損傷、嚴重內分泌失調等重大疾病；（2） 有嚴重的精神類疾病，不能配合口服中藥；（3） 合并有其它惡性腫瘤患者。按照上述篩選標準，共納入176 首處方。

1.2 軟件支持與數據處理 通過Excel 2007 軟件來構建176 首處方的數據集，依據普通高等教育“十二五”國家級規劃教材《中藥學》 對處方中的中藥進行規范化命名，然后錄入由中國中醫科學院中藥研究所提供的中醫傳承輔助平臺V2.5 （TCMISS V2.5） 軟件［1］，它可實現“數據錄入→數據管理→數據查詢→數據分析→分析結果輸出→網絡可視化展示”功能，已廣泛用于輔助青年醫師學習、疾病用藥規律分析、輔助醫生個人經驗總結、分析方劑組方規律、名老中醫經驗傳承、輔助新藥處方發現等領域［2］。為確保數據準確性，數據錄入與審核由2 名研究人員同時進行。

1.3 分析方法 通過TCMISS V2.5 軟件數據分析模塊中的“方劑分析”功能進行數據挖掘，采用頻次分析、關聯規則分析、復雜系統熵聚類分析來研究用藥頻次，獲取常用藥對及新方核心組合，挖掘新處方，并繪制相關網絡結構圖。

2 結果

2.1 頻次統計分析 點擊軟件功能鍵“組方頻次分析”，對176 首方劑進行頻次分析，發現共涉及336 味中藥，總使用頻次2 951 次，其中≥14 次者共76 味，排名前五位的依次是白術（134 次）、柴胡（121 次）、白芍（121 次）、黃芪（108 次）、丹參（99 次）。見表1。

表1 使用頻次≥14 次的中藥

2.2 中藥功效分類及性味歸經分析 對使用頻次≥14 次的中藥進行功效分類，發現補益藥、活血化瘀藥、清熱藥、利水消腫藥、理氣藥使用頻次較多，五者累計使用頻次占比達84%左右，見表2。對76 味常用中藥進行性味歸經分析，發現主要歸肝、脾、胃、肺經，其次是心、腎、膽、大腸經等，見表3；藥味以苦、甘、辛為主，三者累計使用頻次占比達87%左右；藥性以寒、溫、平為主，三者累計使用頻次占比達97%左右。見表4。

表2 中藥功效分類

表3 中藥歸經分析

2.3 中藥方劑組方規律分析 關聯規則反映的是一個事件和其他事件之間的依賴或關聯，其算法用于發掘潛藏在海量數據集中有意義的聯系，如設定一定閾值的支持度和信任度的“某事件A 發生”的關聯規則，則可推出“發生事件B”，現已廣泛用于研究中醫病因病機與藥物之間關系、方劑配伍規律、名老中醫經驗傳承等中醫藥研究領域［3］。支持度和置信度則是限定關聯強度的條件。本研究將前者設置為25 （即代表藥對至少在納入方劑中出現25 次以上，支持度≥14%），后者設置為0.9 （表示前項事物A 出現后事件B 也出現的概率，越接近1 表示后項隨前項出現的概率越高），共得到502 個常用藥對，限于篇幅僅展示使用頻次≥51 次的，排在前三位的依次為白術-白芍、白術-柴胡、白芍-柴胡，見表5；置信度＞0.9 時，得到強關聯規則39 條，見表6，提示白芍、茯苓、莪術、白術、郁金、香附、柴胡是榮老治療肝癌遣方用藥的核心中藥，網絡模式圖見圖1。

表4 中藥性味分析

表5 常用藥對（使用頻次≥51 次，支持度≥14%）

2.4 中藥核心組合分析及新方發現 以Apriori 頻繁項集算法的關聯規則分析結果為基礎［4］，設置關聯度為8，懲罰度為4，再以復雜系統熵聚類算法進一步聚類出候選新方核心組合。聚類分析是將數據集分割成若干個子數據集，以使相應數據集中的對象在某種特性上相似；復雜系統熵聚類算法是數據挖掘中的一種重要手段，近十幾年來廣泛用于方劑配伍規律、新藥新方領域［5-7］，本研究基于該方法得到新方核心組合24 對，見表7。熵層次聚類算法主要是把數據劃分為層次不一的組集，主要應用于專利研究、藥物分析、方劑配伍規律等中藥研究子領域［5，8］，本研究通過該方法對新方核心組合作進一步聚類，得道治療肝癌候選新方12 個，見表8，網絡結構見圖2。

表8 候選新方

圖2 候選新方網絡模式圖

3 討論

健康醫療領域的數據挖掘知識服務已成為健康醫療大數據產業發展的核心需求之一［9］，數據挖掘作為知識提取的關鍵技術，在近年來備受關注，其中集多種數據挖掘方法于一體的TCMISS V2.0 軟件已廣泛用于中醫藥傳承與創新研究領域。名老中醫從醫幾十年，積累了大量診療用藥經驗，其臨床思維和經驗潛藏在海量醫案中，通過數據挖掘技術對其進行整理研究，有利于臨床經驗的凝練，并有益于中醫藥傳統文化的傳承與發展［10］。

本研究發現，在頻次分析的前10 位中補益藥有白術、白芍、黃芪、甘草、黨參，活血化瘀藥有丹參，清熱藥有白花蛇舌草，利水消腫藥有茯苓，理氣藥有柴胡、郁金，顯示榮遠明教授在治療原發性肝癌的組方用藥上以調肝理脾為主要治則，其中，白術具有益氣健脾、燥濕利水之功，為補氣健脾第一要藥，其有效成分具有抗腫瘤、抗炎鎮痛、改善腫瘤代謝、保肝利尿、免疫調節等作用［11］；白芍具有柔肝止痛、養血斂陰的作用，功效抗炎鎮痛、保肝、鎮靜、抗腫瘤［12］；具有健脾益氣功效的黃芪、甘草，以及補脾肺氣的黨參均有提高免疫、保肝利尿、抗腫瘤的活性［13-15］；丹參可活血祛瘀止痛，其有效成分具有調節活性氧水平、抗血管生成的作用，故可抗腫瘤［16］；白花蛇舌草具有清熱解毒的功效，可抗氧化、抗炎、抗腫瘤［17］；茯苓具有利尿抗炎、保肝、提高免疫的作用［18］；柴胡雖歸為解表藥，但既可升舉陽氣，又能疏肝理氣，具有抗炎鎮痛、抗肝損傷、抗腫瘤等作用［19］。由此可知，榮老組方用藥精準，抗腫瘤中藥乃組方首選對象。

對76 味常用中藥進行分類，發現補益藥居首，以益氣健脾藥為主，體現“見肝之病，當先實脾”思維，其次是活血化瘀藥、清熱藥、利水消腫藥、理氣藥、消食藥，上述中藥總使用頻次達88.87%。李茜［20］對118 例中晚期肝癌患者進行中醫證候研究，發現以脾虛證為主，占61.7%，其次是血瘀證、氣滯證、濕熱證，故當以益氣健脾為主，輔以活血化瘀、疏肝理氣、清熱解毒之法。

一方面，肝癌因膽汁分泌異常而導致消化功能失調；另一方面，其并發的腹水、癌痛進一步影響患者食欲，出現納差、腹脹等癥狀，故配伍消食化滯之藥可明顯緩解痛苦。肝癌病位在肝，與脾、胃、肺、心、腎密切相關，76味常用中藥主要歸肝、脾、胃經，與占義平等［21］報道一致，藥物主入肝經，可達引藥入肝之效。脾胃為氣機之樞紐，主運化水谷精微，為氣血生化之源，與肝主疏泄、條暢氣機密切相關，藥入脾胃經時可助其入病所，并補足后天不足。藥味以苦、甘、辛為主，藥性以寒、溫、平為主，體現了寒溫并調的特點，其中苦能泄能燥，瀉火存陰；甘味入脾，辛味入肺，“辛甘化陽”，可助脾陽運化水濕，而肝臟體陰而用陽，而且二味既可升舉脾之陽氣，又可固護肝腎之陰，調達肝之氣機。

基于關聯規則算法得到常用藥對51 對，前3 位為白術-白芍、白術-柴胡、白芍-柴胡，以及強藥物關聯規則39條，前3 位為白芍-茯苓-莪術→白術；白術-郁金-香附→柴胡；白芍-黨參-黃芪-柴胡→白術，可知白芍、茯苓、黨參、黃芪、白術、莪術、郁金、香附、柴胡常以關聯規則模式中的組合方式出現在治療原發性肝癌方劑中，體現了癌病“攻補兼施，伐而不傷正“的治療法則，與常用藥物按功效分類的規律相符合。

基于復雜系統熵聚類算法得到新方核心組合24 個，進一步聚類后得到候選新方12 首。各新方有針對證型，如新方1 由燥濕化痰、下氣除滿的厚樸，溫胃止嘔的生姜，行氣寬中的大腹皮，消食化滯的神曲、雞內金、山楂組成，適用于肝胃不和證，臨床表現為腹大脹滿、納差，噯氣、反酸的患者；新方2 由鎮痙、攻毒散結、通絡止痛的蜈蚣、全蝎，逐瘀散結的斑蝥，養陰柔肝的白芍、枸杞組成，全方攻邪之力較強，適用于毒瘀互結證，臨床上表現為脅下巨大腫塊、脅痛如刺、舌暗淡、有瘀斑。

榮遠明教授認為，肝癌發病以臟腑氣血虧虛為本，臟主病于肝脾，牽涉他臟，當以“抗癌與扶正兼顧”為治療原則，治法上注重調肝理脾，結合兼證，輔以活血消癥、利水消腫、清熱解毒、消食化滯之法。但本研究僅整理了部分驗案，仍需大數據支持采能進一步挖掘更多、更有價值的信息，以期更好地傳承名老中醫用藥經驗及學術思想，并為中醫臨床診治肝癌的遣方用藥提供更多參考依據。