早期高強度他汀聯合強化雙抗血小板治療顱內大動脈狹窄的隨機對照研究①

任鳴宇，盛寶英

(佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江 佳木斯 154003)

缺血性卒中( ischemic stroke，IS) 又名腦梗死，在神經科臨床中最為常見的疾病之一，嚴重威脅著人類的生存質量，因其有致殘率較高，對于患者自身以及患者家庭都有較大生理和精神負擔[1]。近幾年來，雙聯抗血小板聚集治療合并應用他汀類藥物治療在缺血性腦血管病的研究與治療中，地位越來越顯著。尤其是 2011年 Chimowitz 等[2]提出的強化的內科治療( aggressivemedical management，AMM) ，主要治療方法為首次劑量負荷的雙抗血小板聚集、他汀類藥物及后續的常規的雙抗血小板聚集及他汀類藥物治療，主要治療預防卒中顱內動脈狹窄的患者，其結果最終顯示 AMM 可以比血管內治療更好預防缺血性卒中的復發而且安全性較高。目前關于他汀類藥物的降脂穩斑的作用研究較明確，可進一步預防血栓的進一步發生[3]。因此我們設計研究早期應用高強度他汀聯合雙抗血小板的有效性，特別是對于顱內大動脈狹窄且有明顯臨床癥狀的患者，從而為臨床中對于該類患者的治療提供更加安全且有效的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

搜集2018-11～2019-11在佳木斯大學附屬第一醫院神經內科住院治療的患者且發病時間<72h，符合入組標準的患者，男女不限共計30例。并完成了所有隨訪。其中男14 例，女16例; 年齡41～70歲。本研究經醫院倫理委員會批準。

納入標準:①年齡35～80歲，男女不限；②發病時間<72h；③符合以下三種情況中的任何一種情況：a、中高危TIA(ABCD2≥4分)伴顱內責任動脈粥樣硬化狹窄(狹窄率≥50%)；b、急性單發腦梗死(NIHSS≤5分)伴顱內責任動脈粥樣硬化狹窄(狹窄率≥50%)；c、急性多發腦梗死(NIHSS≤5分)伴顱內責任動脈粥樣硬化狹窄(狹窄率≥50%)。

排除標準:①明確的心源性缺血性腦血管病；②其他明確病因的缺血性腦血管病(如動脈夾層、血管炎、血管畸形等)；③影像學檢查提示本次腦梗死面積大于1/2單一腦葉面積；④影像學檢查提示本次鬧跟死發生梗死后出血轉化；⑤存在使用氯吡格雷、阿司匹林或他汀藥物禁忌癥的患者；⑥發病前mRS>2分；⑦發病后接受動、靜脈溶栓或血管內治療，或動脈橋接治療；⑧發病后使用過蛇毒、降纖酶等降纖治療；⑨隨機化前14天內使用過或正在使用雙聯抗血小板及使用過或正在使用強化他汀治療；既往顱內出血史；因地域或其他原因無法配合完成90d隨訪。

1.2 治療方法

按照篩選與入組條件，符合入組標準的患者根據隨機法隨機分為兩組即早前高強度他汀聯合雙抗血小板治療組(強化內科治療組n=15)和延遲高強度他汀聯合標準抗血小板治療組(傳統內科治療組n=15)。

a、早期高強度他汀聯合雙抗血小板治療組：第1天：阿托伐他汀80mg/d 阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg；第2天到第7天：阿托伐他汀鈣80mg/d 阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg；

b、延遲高強度他汀聯合標準抗血小板治療組：第1～3天：阿托伐他汀鈣安慰劑；第4天到第7天：阿托伐他汀鈣40mg/d+阿托伐他汀鈣安慰劑。

1.3 數據采集與處理

全部入組者在治療24 h行常規 MRI、DWI 及生化檢驗，分別在隨機化第7天隨訪并進行靜脈采血生化檢測，在入院當天、第7天、進行NISS評分以及EQ-5D評分，數據歸類并進行分析，對于生化指標膽固醇、甘油三酯進行檢測收集。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 入院24h內均進行血清血脂檢測

入組患者甘油三酯、膽固醇經統計學統計，無統計學意義，強化內科治療對神經功能的影響患者治療第7天NIHSS評分較入院時明顯減低(t=2.05，P<0.05) 。患者治療第7天EQ-5D評分較入院時明顯升高(t=2.84，P<0.01)，見表1。

2.2 強化內科治療對血清血脂的影響

與治療前相比，患者治療后第7天血清血脂中膽固醇、甘油三酯均有明顯改善，入院后第7天，強化內科治療與傳統內科治療相比，甘油三酯明顯降低(t=2.83，P<0.01)，膽固醇也有明顯降低(t=4.22，P<0.001)，均具有統計學意義。見表2。

表1 強化內科治療與傳統內科治療前后NIHSS及EQ-5D變化

表2 強化內科治療與傳統內科治療前后血清血脂甘油三酯以及膽固醇變化

3 討論

缺血性腦血管疾病是在神經科是一種常見病，且致殘及致死率極高，是當今人類三大死亡原因之一。主要病因即為顱內大動脈粥樣硬化形成大動脈狹窄閉塞從而導致的局部腦組織區域血液供應障礙,因為大腦需氧量大，缺血缺氧4～6min神經細胞將徹底死亡，因此其引起的臨床癥狀較嚴重、預后較差的。該疾病的治療主要是與抗血小板聚集，最大限度保護可挽救的神經功能[4～6]。在本研究中，對于患者入院以及入院后7d進行NIHSS量化評分，患者神經功能恢復率明顯優于傳統內科治療的患者，研究數據顯示具有統計學意義(P<0.05)，同時我們也對患者進行生命質量的評定，接受強化內科治療的患者其神經功能恢復較理想，住院周期也可大大縮短，因此患者在生理以及心理上，對于預后明顯較接受傳統內科治療的患者滿意，在數據上也具有明顯意義(P<0.01)。我們對接受強化內科治療的患者進行血清膽固醇以及甘油三酯的生化指標檢測，也證實了高強度他汀類藥物的應用對于血清血脂作用效果明顯，且沒有增加他汀類藥物不良反應的比率，患者耐受性好。有研究表明，動脈狹窄無癥狀患者應用強化內科治療對于減少栓子脫落及新發心血管事件的發生有更好的有效性。在一項研究中認為在癥狀較輕的卒中及高危TIA患者的二級預防中應用強化內科治療其安全性更高，出血風險也明顯較單獨使用阿司匹林降低[7,8]。

結論：綜上所述，早期高強度他汀聯合雙抗血小板治療顱內大動脈狹窄能夠較好的改善患者的生活質量且再發梗死機率較低，有助于該類疾病的治療及改善顱內大動脈狹窄患者的預后。

研究不足點為樣本量少基線水平不齊，試驗結果的可靠性有所降低。本實驗研究在研究對象的選擇上具有一定的偏倚性，對于早期強化內科治療臨床應用仍然需要進一步的研究。本研究治療后的患者缺乏更為專業的愈后評估。盡管如此，本研究在本實驗采用隨機、安慰劑對照的實驗方法且反復多次進行隨訪，對臨床工作有一定指導意義。