乳腺癌動態增強磁共振成像紋理分析對新輔助化療療效預測與評估研究

宋慧玲，崔艷芬，楊曉棠

1.山西醫科大學醫學影像學系，山西 太原 030000；

2.山西省腫瘤醫院影像科MR/CT室，山西 太原 030000

動態增強磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI）作為一種可以動態顯示病灶強化程度和強化方式的無創成像方法，通過反映腫瘤微血管的生成，顯示腫瘤的生物學特性，為乳腺癌的診斷和治療提供更多的依據［5］，也可以用來評估乳腺癌對于NAC的反應［6］。已有研究［7-10］表明，基于DCE-MRI的半定量及定量分析對早期預測NAC療效有一定的價值。影像組學利用先進的技術高通量提取來自影像圖像的圖像特征［11］，MRI的影像組學可以提供比傳統影像指標更多的信息，可以更準確地指導患者的診斷、治療及預后［12-14］。紋理分析作為影像組學的一部分，可以量化分析圖像像素灰度空間分布特征，每個像素點之間的空間關系等［15］，從而反映腫瘤內部的異質性，捕捉肉眼無法觀察到的圖像信息。基于DCE-MRI圖像的紋理分析可以對乳腺癌的NAC療效進行預測和評估［15-17］。但上述文獻多數是對DCE-MRI某一時間點的結構圖像進行紋理分析，并不能充分利用DCE-MRI的時間信號曲線信息，即基于DCE-MRI定量參數的紋理分析研究較少，尤其是在NAC療效評估方面的應用。因此，本研究提取了乳腺癌患者NAC前后DCEMRI共4個參數圖的紋理參數，以便更好地顯示腫瘤的異質性及腫瘤內部隨時間的變化，為預測及評估NAC的療效提供更加有意義的方法。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧并分析山西省腫瘤醫院2014年9月—2018年10月間經病理學檢查證實為乳腺癌，且在NAC前后均行DCE-MRI檢查的患者，共63例，均為女性，年齡28～71歲，中位年齡為50歲。本次研究經山西省腫瘤醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。患者納入標準：① 首次就診且之前未經治療的患者；② 經超聲穿刺活檢確定為乳腺癌的患者；③ NAC前后均行DCEMRI檢查并在山西省腫瘤醫院行手術切除的患者。④ NAC后DCE-MRI圖像上仍有殘余強化的患者。排除標準：① 雙側病灶或多個病灶的患者；② 有遠處轉移的患者；③ 圖像質量差，有偽影或圖像顯示不全的患者。

1.2 化療方案

采用紫杉醇及蒽環類藥物為基礎的化療方案，化療4～8個周期。

1.3 MRI掃描方案

采用荷蘭Plilips公司3.0T Achieva磁共振掃描儀，8通道乳腺專用相控陣線圈。患者檢查時采用俯臥位，身體保持水平，頭側先進，雙側乳腺自然垂于線圈內。平掃：行橫斷位T1WI掃描（THRIVE序列），重復時間（repetition time，TR）為4.5 ms，回波時間（echo time，TE）為1.98 ms，層厚1 mm，視野320 mm×320 mm，激勵次數為1。行橫斷位脂肪抑制T2WI掃描［快速自旋回波（fast spin echo，FSE）序列］，TR 3 556 ms，TE 70 ms，層厚4 mm，視野480 mm×480 mm，激勵次數為1。隨后行DCE-MRI掃描（THRIVE序列），TR 3.9 ms，TE 1.84 ms，層厚1 mm，視野352 mm×352 mm，激勵次數為1。掃描采用的反轉角分別為5°、10°、15°、20°、25°。注射對比劑后總共掃描40期，每期時間為10.8 s，共432 s。對比劑采用釓雙胺，使用高壓注射器經手背靜脈團注，劑量為0.2 mmol/kg，速率為3.0 mL/s，完畢后以相同速率注射0.9%的NaCl溶液20 mL進行沖管。

1.4 圖像處理及數據采集

采用Omni-Kinetics Version V2.10軟件進行圖像處理，將DCE-MRI圖像導入該軟件，選用標準兩室擴散Tofts藥代動力學模型，以胸主動脈為輸入動脈，并且選擇動脈輸入函數（arterial input function，AIF）線性較好的區域。感興趣區（region of interest，ROI）的劃定，沿病灶邊緣進行勾畫，覆蓋整個增強的腫瘤，盡量避開液化壞死區域。NAC前后2次紋理參數的測量方法保持一致。

本研究從DCE-MRI常用的4個定量參數圖（Ktrans、Kep、Ve、Vp）中各提取52個紋理參數，包括一階紋理參數11個，直方圖參數13個、灰度共生矩陣參數8個、Haralick參數10個以及游程長度矩陣參數10個。計算所提取的全部紋理參數NAC前后的變化率，Δ參數=（NAC后該參數-NAC前該參數）/NAC前該參數。

1.5 病理評估

患者手術后的病理學結果參考Miller-Payne改良病理反應性分級標準［18］進行分級：

Ⅰ級：整體腫瘤細胞未見明顯減少；Ⅱ級：腫瘤細胞減少＜30%；Ⅲ級：腫瘤細胞減少30%～90%；Ⅳ級：腫瘤細胞減少＞90%；Ⅴ級：病理學檢查未見癌或少量導管內癌或原位癌。將Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級的患者歸為化療有效組，Ⅰ級和Ⅱ級的患者歸為化療無效組。

1.6 統計學處理

采用SPSS 24.0和Medcalc v18.2.1軟件對所測得的紋理參數進行統計分析。首先進行正態性檢驗，符合正態分布的參數用±s表示，不符合正態分布的參數用中位數和四分位數［M（P25，P75）］來表示。治療有效組和無效組的紋理參數比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。以差異性比較中差異有統計學意義的參數及變化率為自變量，NAC療效為因變量，行單因素邏輯回歸分析，選出與NAC療效具有關聯性的參數，進一步繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，根據曲線下面積（area under curve，AUC）評價各紋理參數對NAC療效的診斷效能，根據最大Youden指數得到最佳診斷閾值，并得到對應的靈敏度和特異度，P＜0.05為差異有統計學意義。

由表3可見，A1組低溫保存綿羊精液，在第9 d人工授精112只，有72只妊娠，受胎率達到64. 30%；C組第9 d人工授精122只，有80只妊娠，受胎率為65. 60%。由此可以確定，大豆卵磷脂稀釋液與卵黃稀釋液保存至第9 d的精液受胎率相近(P﹥0. 05)。

2 結 果

根據手術后病理學檢查結果將收集到的63例乳腺癌患者分為化療有效組（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級，40例）和化療無效組（Ⅰ、Ⅱ級，23例）。從這些患者DCE-MRI圖像的4個參數圖中分別提取52個紋理參數，共208個參數（圖1～2）。在Ktrans圖中，化療有效組和無效組患者在NAC前有13個紋理參數差異有統計學意義（P＜0.05）；NAC后的兩組患者間有12個紋理參數差異有統計學意義（P＜0.05）；對于NAC前后的變化率，兩組患者間有18個紋理參數差異有統計學意義（P＜0.05）。對上述有差異的參數進行單因素邏輯回歸分析，NAC前、NAC后及變化率分別有1、8、6個參數與NAC療效相關聯，繪制ROC曲線。AUC較大的參數（圖3）：NAC后的體積數（0.805）、灰度不均勻性（grey level non-uniformity，GLN，0.797）、游程長度不均勻性（run length non-uniformity，RLN，0.807）和Δ體積數（0.850）、Δ灰度不均勻性（grey level non-uniformity，GLN，0.847）、Δ游程長度不均勻性（run length non-uniformity，RLN，0.839）。見表1～2。

圖1 典型病例1（女性，56歲，接受5個周期新輔助化療）NAC前圖像

圖2 典型病例1（5個周期后圖像）NAC后圖像

圖3 部分紋理參數及變化率ROC曲線

表1 63例乳腺癌患者Ktrans參數圖中部分紋理參數比較

表2 部分紋理參數評估新輔助化療療效ROC曲線

在Kep圖中，兩組患者在NAC前有17個紋理參數差異有統計學意義（P＜0.05），NAC后有18個參數差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者的參數變化率則有26個差異有統計學意義（P＜0.05）。進一步行單因素邏輯回歸分析，結果顯示，NAC前后及變化率分別有7、11、17個參數與NAC療效有關聯性。在這些參數中，AUC較大的為（表2～3）NAC后的體積數（0.821）、RLN（0.827）和Δ體積數（0.855）、Δ體素值總和（0.819）、ΔGLN（0.798）、ΔRLN（0.851）。

表3 63例乳腺癌患者Kep參數圖中部分紋理參數比較

在Ve圖中，NAC前兩組患者間未發現差異有統計學意義的紋理參數；NAC后有9個參數差異有統計學意義（P＜0.05），回歸分析顯示有8個參數與NAC療效關聯；對于兩組間的參數變化率，有8個參數差異有統計學意義（P＜0.05），其中有6個參數與NAC療效具關聯性。上述與NAC療效相關聯的參數中，AUC較大的有NAC后的體積數（0.805）、RLN（0.802）和Δ體積數（0.8 4 8）、ΔR L N（0.8 2 9）見表2、4。

表4 63例乳腺癌患者 ve參數圖中部分紋理參數比較

在Vp參數圖上，兩組患者在NAC前有10個紋理參數差異有統計學意義（P＜0.05），NAC后有6個參數差異有統計學意義（P＜0.05），11個參數變化率差異有統計學意義（P＜0.05）。單因素邏輯回歸分析結果顯示，NAC前、NAC后及變化率分別有3、2、2個與NAC療效相關聯。其中以NAC后的體積數（0.805）、RLN（0.798）和Δ體積數（0.849）、ΔRLN（0.864）AUC值較大（表2、5）。

表5 63例乳腺癌患者Vp參數圖中部分紋理參數比較

3 討 論

乳腺癌是異質性疾病，紋理分析作為一種可以量化乳腺癌內部異質性的方法，客觀地提供了腫瘤內部的信息，對于乳腺癌的診斷和治療有很大的幫助。目前，DCE-MRI的紋理分析已經被用于乳腺癌的診斷、病理學類型的區分［19］、良惡性鑒別［20］及分子分型的鑒別［21］等方面。本研究分析了乳腺癌患者NAC前后DCE-MRI 常用的以及4個定量參數圖的紋理參數，目的是探究哪些紋理參數可以對乳腺癌NAC療效進行預測和評估。

通過對患者NAC前DCE-MRI的紋理參數的分析研究是否有參數能夠用于NAC療效的預測。在本研究中，雖然兩組間存在差異有統計學意義的參數，如Ktrans圖中的直方圖參數均勻性、能量、熵及Kep圖中的均勻性、對比度、差異方差等，但經進一步的回歸分析及繪制ROC曲線發現其AUC值均較低，診斷價值一般，需要進一步擴大樣本量或聯合其他參數進行驗證分析。孫賽花等［15］的研究中，比較了NAC前病理完全緩解（pathological complete response，pCR）組與非pCR組的能量、熵、慣量、相關及逆差矩，發現5個參數差異均無統計學意義，而Teruel等［16］對乳腺癌患者NAC前DCE-MRI的16個紋理參數進行分析，發現在注射對比劑2 min時，熵、和方差、差異方差在疾病穩定（stable disease，SD）組、完全緩解（complete response，CR）組及部分緩解（partial response，PR）組間差異有統計學意義。此外，Ahmed等［22］通過對100例乳腺癌患者的NAC前MRI的16個二階紋理參數進行分析，發現對比度和差異方差可以區分化療部分反應組和化療無效組。雖然本研究與之前的研究一樣，認為NAC前存在可以預測NAC療效的紋理參數，但在研究結果中得到紋理參數較之有所不同，這可能是由于分組的差異、成像儀器的差異、圖像和紋理參數的選擇以及圖像處理軟件的差異等造成。

在本研究中得到了具有良好評估NAC療效效能的紋理參數。在4個參數圖中，有效組患者NAC后的體積數、RLN明顯低于無效組，而Δ體積數、ΔRLN的絕對值明顯高于無效組，且AUC均較高。體積數用于反映腫瘤體積的大小，RLN用于描述圖像中游程長度值的相似度，其值越低，相似度越高，圖像的紋理粗細越均勻［23］。有效組乳腺癌患者經過治療后，體積數及RLN較無效組明顯下降，說明在治療過程中，有效組患者腫瘤體積明顯減小，且內部的成分由復雜變得簡單。

除此之外，患者DCE-MRI Ktrans圖中的NAC后灰度不均勻性、ΔGLN及Kep圖中的Δ體素值總和、ΔGLN也可以評估乳腺癌NAC的療效。GLN用于描述游程在灰度級上分布的均勻度，如果游程在各個灰度級上均勻分布，則GLN最小，若游程變化較大，則相應的GLN也較大。有效組患者NAC后GLN低于無效組，而ΔGLN絕對值高于無效組，說明在NAC后，有效組患者病灶內部成分均勻度提高，復雜性降低。Δ體素值總和反映了在治療過程中體素數量總和的變化，有效組患者NAC前體素值總和高于NAC后，且變化較無效組明顯，意味著在治療過程中，有效組患者圖像體素數量總和明顯降低，這一變化與病灶體積減小、病灶內部成分變化有關。

本研究的局限性在于：首先，樣本量不夠充足。由于收集到的患者相對較少，患者治療周期有所不同，未能將NAC后紋理參數的來源統一到某一具體周期。這可能會高估所測得的紋理參數對NAC療效的評估效能，后期仍然需要擴大樣本量來對本次研究結果進行驗證，以提高研究結果的準確性及可靠性，并對不同周期的紋理參數進行更進一步的研究。其次，由于樣本量較少，未對患者按照乳腺癌分子亞型分層，只能得出基于一般乳腺癌的結果。隨著患者的累積，我們將進一步比較DCE-MRI紋理參數在不同乳腺癌分子亞型間的預測和評估作用。再次，此次只研究了DCE-MRI常用定量參數圖的紋理參數對NAC療效的預測和評估作用，而未研究或聯合其他參數圖。在之后的工作中，我們將會聯合其他參數圖或其他序列進行療效的預測與評估，以進行進一步的研究。

隨著醫療科技的不斷發展，乳腺癌的治療方式越來越多，為乳腺癌患者提供了更多的可能性，提高了患者的生存率及生活質量。本研究結果表明，通過基于DCE-MRI 定量參數圖的紋理分析，利用NAC前、NAC后紋理參數及NAC前后的參數變化率可以對NAC的療效進行預測及評估，并且NAC后體積數、RLN及Δ體積數、ΔRLN對于評估NAC療效有著較高的效能。隨著研究的不斷深入，經過不斷地試驗及驗證，將試驗與最新發展技術相結合，使其更加符合現代精準醫療的要求，相信未來會建立更加完善的體系來預測和評估乳腺癌NAC的療效，從而早期、及時地調整化療方案，避免不必要的治療，提高患者的生存率和生活質量。