地屈孕酮聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜異位癥患者Kupperman評(píng)分、ALDH1水平及卵巢儲(chǔ)備功能的影響

劉艷平，劉國(guó)紅，王曉麗，王鳴新

(1 安陽(yáng)市婦幼保健院婦產(chǎn)科，安陽(yáng) 455000；2 安陽(yáng)市婦幼保健院產(chǎn)房，安陽(yáng) 455000；3 安陽(yáng)市龍安區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心婦產(chǎn)科，安陽(yáng) 455000；4 安陽(yáng)市婦幼保健院手術(shù)室，安陽(yáng) 455000)

子宮內(nèi)膜異位癥日益多見(jiàn)，臨床危害大，好發(fā)群體為育齡女性，可造成女性生殖系統(tǒng)異常，治療需求迫切[1]。常規(guī)用藥地屈孕酮對(duì)子宮內(nèi)膜增生、癌變可起到一定預(yù)防作用[2]。在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用來(lái)曲唑，既可明顯抑制雌激素合成，亦可促進(jìn)卵泡發(fā)育[3]。本研究在子宮內(nèi)膜異位癥臨床治療中聯(lián)合使用地屈孕酮和來(lái)曲唑，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年6月～2019年6月期間在我院進(jìn)行診治的子宮內(nèi)膜異位癥患者106例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組、研究組，每組53例。其中對(duì)照組年齡22～40(33.05±5.67)歲，病程0.6～7(2.74±0.91)年，月經(jīng)周期27～39(29.76±2.42)天，經(jīng)期4～8(5.45±1.09)天；研究組年齡21～39(33.08±5.69)歲，病程0.7～7(2.76±0.93)年，月經(jīng)周期28～40(29.79±2.44)天，經(jīng)期4～7(5.49±1.04)天。兩組上述資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；② 非妊娠期、哺乳期女性；③ 非過(guò)敏體質(zhì)者；④ 知情本次研究且自愿參與者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 納入本次研究前3個(gè)月內(nèi)已經(jīng)服用類(lèi)似藥物者；② 肝、腎出現(xiàn)嚴(yán)重病變者；③ 患有子宮肌瘤、慢性盆腔炎、多囊卵巢綜合征者；④ 對(duì)本次研究所用藥物過(guò)敏者；⑤ 有精神疾患者。

1.3 給藥方法

對(duì)照組口服來(lái)曲唑片(生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Schweiz AG, Switzerland，注冊(cè)證號(hào)：H20140149，規(guī)格：2.5 mg)，起始服藥時(shí)間為月經(jīng)結(jié)束后2天；口服，1片/次，qd。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服地屈孕酮片(生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V.，注冊(cè)證號(hào)：H20170221，規(guī)格：10 mg)，起始服藥時(shí)間為月經(jīng)周期d 5～25；口服，1片/次，bid。

治療周期：6個(gè)月。觀察治療效果；對(duì)于無(wú)效患者，可根據(jù)實(shí)際情況繼續(xù)服用藥物或更換治療措施，達(dá)到顯效及有效標(biāo)準(zhǔn)者則停止用藥。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)療效對(duì)比。顯效：痛經(jīng)、下腹疼痛等不適癥狀全部消失，行超聲檢查，提示盆腔包塊全部消失；有效：痛經(jīng)、下腹疼痛等不適癥狀明顯消失，行超聲檢查，提示盆腔包塊消失一半及以上；無(wú)效：痛經(jīng)、下腹疼痛等不適癥狀并未改善，行超聲檢查，提示盆腔包塊并未改善。統(tǒng)計(jì)總有效率，為顯效率與有效率之和。

(2)Kupperman評(píng)分對(duì)比。評(píng)定兩組低雌激素狀態(tài)所造成的絕經(jīng)癥狀，評(píng)分越低，表明絕經(jīng)癥狀越不明顯。

(3)乙醛脫氫酶1(aldehydedehydrogenase1，ALDH1)、糖鏈抗原125(carbohydrate Antigen 125，CA125)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)測(cè)定結(jié)果對(duì)比。ALDH1、CA125、VEGF水平檢測(cè)時(shí)間：治療前、治療后；檢測(cè)方法依次為：酶聯(lián)免疫吸附法、化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫吸附法。

(4)卵巢儲(chǔ)備功能對(duì)比。觀察指標(biāo)主要選擇：卵巢竇卵泡數(shù)、卵巢儲(chǔ)備功能正常率等。

(5)不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比。準(zhǔn)確記錄并對(duì)比治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的惡心、體重增加等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間、組內(nèi)比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效對(duì)比

研究組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 療效對(duì)比 n(%)

2.2 Kupperman評(píng)分對(duì)比

治療前評(píng)定兩組Kupperman評(píng)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組Kupperman評(píng)分較治療前明顯減小(P<0.05)，且治療后研究組Kupperman評(píng)分小于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 Kupperman評(píng)分對(duì)比 ，分

2.3 ALDH1、CA125、VEGF測(cè)定結(jié)果對(duì)比

治療前，測(cè)定兩組ALDH1、CA125、VEGF水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后測(cè)定兩組ALDH1、CA125、VEGF水平，較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療后研究組ALDH1、CA125、VEGF水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 ALDH1、CA125、VEGF測(cè)定結(jié)果對(duì)比

2.4 卵巢儲(chǔ)備功能對(duì)比

治療前，兩組卵巢竇卵泡數(shù)、卵巢儲(chǔ)備功能正常率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組卵巢竇卵泡數(shù)較治療前明顯增加(P<0.05)；研究組卵巢儲(chǔ)備功能正常率較治療前明顯提高(P<0.05)；且研究組卵巢竇卵泡數(shù)多于對(duì)照組(P<0.05)，卵巢儲(chǔ)備功能正常率高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 卵巢儲(chǔ)備功能對(duì)比

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

治療期間，對(duì)照組共出現(xiàn)2例惡心、1例體重增加，占比5.66%；研究組出現(xiàn)1例惡心，占比1.89%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥病因多樣，如內(nèi)膜細(xì)胞存在異常增生、芳香化酶出現(xiàn)異常表達(dá)等，伴有痛經(jīng)、不孕等癥狀，對(duì)女性患者身心健康尤為不利[4]。積極適宜治療十分必要，對(duì)病情減輕、生活質(zhì)量提升有一定幫助[5-6]。臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥，多輔以藥物治療，以預(yù)防外科手術(shù)重復(fù)進(jìn)行，持久穩(wěn)定病情[7]。

雌激素在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生、病情進(jìn)展過(guò)程中作用不可小覷。地屈孕酮屬于激素類(lèi)藥物，對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生促進(jìn)作用，使之快速進(jìn)入分泌相，將雌激素引起子宮內(nèi)膜增生、癌變的風(fēng)險(xiǎn)控制在較低水平[8-9]。此外，地屈孕酮僅體現(xiàn)孕激素活性，并不存在雄激素、鹽皮質(zhì)激素活性，可使異位內(nèi)膜收縮，同時(shí)可避免正常內(nèi)膜出現(xiàn)異位，減少損害，正常維持排卵功能，如患者具有妊娠需求，則尤為適用[10]。有研究表明[11]，異位子宮內(nèi)膜位置處芳香化酶表達(dá)明顯異常，受其影響雌激素濃度出現(xiàn)異常改變，測(cè)定結(jié)果遠(yuǎn)高于正常值。而芳香化酶抑制劑可對(duì)芳香化酶產(chǎn)生直接影響，使之表達(dá)、活性均受到抑制，使雌激素濃度顯著降低。來(lái)曲唑歸屬于芳香化酶抑制劑代表藥物，可與內(nèi)源性底物競(jìng)爭(zhēng)，與芳香化酶結(jié)合，干擾雌激素合成，且可影響雄烯二酮、睪酮，阻礙二者轉(zhuǎn)化為雌激素[12]。服用此藥物，僅僅影響體內(nèi)雌激素水平，使之呈下降趨勢(shì)，并不會(huì)影響其他甾體激素，其合成進(jìn)程不會(huì)被干擾[13]。若上述兩種藥物單獨(dú)使用，則在子宮內(nèi)膜異位癥臨床治療中往往無(wú)法獲得肯定療效，將其聯(lián)合使用，對(duì)女性患者正常生育功能維持、生活質(zhì)量提升均可產(chǎn)生積極有益影響。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明子宮內(nèi)膜異位癥臨床治療采取“地屈孕酮+來(lái)曲唑”聯(lián)合用藥療效佳，可改善病情。這可能因在地屈孕酮基礎(chǔ)上聯(lián)合來(lái)曲唑可直接作用病灶處芳香化酶，使之活性受到顯著抑制，繼而影響雌激素表達(dá)，使之處于較低水平，實(shí)現(xiàn)其有效治療。治療后，研究組Kupperman評(píng)分小于對(duì)照組，因低雌激素狀態(tài)所造成的絕經(jīng)癥狀程度輕微，聯(lián)合用藥通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素水平，使之趨于正常范圍，最終減輕因雌激素水平異常改變而引起的不適癥狀程度。ALDH1可使細(xì)胞內(nèi)乙醛氧化成乙酸，參與基因表達(dá)、組織分化，影響干細(xì)胞生長(zhǎng)、分化。相關(guān)研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清ALDH1水平遠(yuǎn)高于正常值[14]。CA125主要存在于胚胎體腔上皮細(xì)胞，其水平會(huì)隨病情嚴(yán)重程度加劇而異常上升，遠(yuǎn)超正常范圍[15]。VEGF可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)其增殖過(guò)程產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，對(duì)異位內(nèi)膜生長(zhǎng)產(chǎn)生促進(jìn)作用[16]。故而三項(xiàng)指標(biāo)均可用于子宮內(nèi)膜異位癥診療。治療后，研究組ALDH1、CA125、VEGF水平低于對(duì)照組，說(shuō)明子宮內(nèi)膜異位癥臨床治療采取“地屈孕酮+來(lái)曲唑”聯(lián)合用藥，可調(diào)節(jié)ALDH1、CA125、VEGF水平，使之趨于正常范圍。這可能因來(lái)曲唑可影響異位組織處芳香化酶，使其核糖核酸表達(dá)受到確切抑制，干擾雌激素合成，減輕炎癥程度。地屈孕酮可直接影響上皮細(xì)胞，激活其自噬活性，異位內(nèi)膜呈萎縮方向發(fā)展，同時(shí)可有效預(yù)防正常內(nèi)膜發(fā)生異位。服用此藥物，機(jī)體產(chǎn)熱并未增加，脂代謝依舊正常。聯(lián)合使用后，療效提高，ALDH1、CA125、VEGF水平逐漸恢復(fù)。治療后，研究組卵巢竇卵泡數(shù)多于對(duì)照組，卵巢儲(chǔ)備功能正常率高于對(duì)照組，說(shuō)明采取“地屈孕酮+來(lái)曲唑”聯(lián)合用藥可使卵巢功能正常。推測(cè)因地屈孕酮可降低因雌激素而導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜增生、癌變可能；聯(lián)用來(lái)曲唑，可干擾雌激素合成，抑制效果佳，改變機(jī)體雌激素水平，對(duì)卵泡發(fā)育十分有利。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明兩者聯(lián)合用藥安全。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥臨床治療采取“地屈孕酮+來(lái)曲唑”聯(lián)合用藥，療效更優(yōu)。因低雌激素狀態(tài)所造成的絕經(jīng)癥狀并不明顯，ALDH1、CA125、VEGF水平逐漸趨于合理范圍，卵巢功能日漸正常，且不良反應(yīng)少。本研究受到樣本量、研究時(shí)間等限制，接下來(lái)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本、延長(zhǎng)研究時(shí)間，并納入更多觀察指標(biāo)，如妊娠成功率等，以驗(yàn)證地屈孕酮與來(lái)曲唑聯(lián)合使用的有效性。