奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗在復發性鉑類敏感卵巢癌患者中的療效觀察

路 平，郭玉琪

(1 河南省直第三人民醫院婦產科，鄭州 476000; 2 河南省人民醫院，鄭州 450000)

卵巢癌為婦科常見三大惡性腫瘤之一，發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，位居婦科惡性腫瘤第三位[1-2]，死亡率卻位居第一位[3]。60%～80%的患者接受一線治療后可以得到完全緩解，但晚期患者70%終將復發[4]，5年生存率僅30%左右[5]，預后較差。晚期卵巢癌患者耐藥、復發成為影響生存和預后的重要因素。婦科腫瘤國際小組(Gynecologic Cancer Inter Group，GCIG)根據最后一劑鉑治療開始到進展期時間，將復發性卵巢癌分為鉑難治性、耐藥性、部分敏感性、完全敏感性[6]。在復發性卵巢癌患者中，約75%為鉑類敏感性復發[7]。復發性卵巢癌的治療原則以延長生存期、減輕痛苦、提高生活質量為主[8]，治療手段包括：二次腫瘤細胞減滅手術、化療、腹腔熱灌注、分子靶向治療、放療等[9]，目前尚無統一標準。全身化療仍是復發性卵巢癌的主要選擇，鉑類敏感患者通常選擇一線鉑類兩藥聯合化療，鉑類耐藥患者可選擇二線鉑類或非鉑類藥物。復發性卵巢癌患者具體治療需結合患者的體質狀況、治療史、完全緩解(complete remission，CR)持續時間、治療不良反應、患者意愿等制定方案[10]。晚期卵巢癌復發患者需進行6～8個周期化療，因體質較差，難以進行高強度化療，且二線化療療效有限，多數患者難以耐受，亟需改進。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP ribose polymerase，PARP)抑制劑是一種新型的卵巢上皮癌靶向治療藥物，對復發性卵巢癌有較好療效，目前已經上市的有奧拉帕尼、瑞卡帕尼和尼拉帕尼等。其中，奧拉帕尼是最早的口服PARP抑制劑[11]，可用于卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、乳腺癌等多種腫瘤治療[12]，當前被FDA批準單藥或與其他靶向治療及細胞毒性藥物聯合治療復發性卵巢癌。貝伐單抗是經典的抗血管生成治療藥物，可抑制血管生成，起到抗腫瘤作用，臨床廣泛用于治療肺癌、結直腸癌、卵巢癌等惡性腫瘤[13]。糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)作為卵巢癌的首選標志物，隨著卵巢癌的發生、進展、轉移而變化，可作為病情診斷、預后、評估的標志物。人附睪蛋白4(Human epididymis protein 4，HE4)是卵巢癌新的標志物，在卵巢漿液性癌中高表達，具有較高的敏感性和特異性[14]。循環腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTC)與卵巢癌腫瘤細胞釋放入外周血相關，不表達于非腫瘤細胞，可作為卵巢癌復發轉移的預測指標[15]。本研究采用奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗聯合治療復發性鉑類敏感卵巢癌患者，觀察其臨床療效及不良反應，旨在為臨床治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年12月～2018年12月收治的96例復發性鉑類敏感卵巢癌患者作為研究對象，年齡(34～72)歲，中位年齡(55.3±9.5)歲；病理學診斷明確：其中漿液性腺癌33例、黏液性腺癌25例、透明細胞癌10例、子宮內膜樣癌11例、乳頭狀腺癌8例、移行細胞癌7例、混合型腺癌2例；臨床分期：Ⅱ期37例，Ⅲ期69例；復發病灶位于盆腔者49例、腹腔21例、腹盆腔26例；血清標志物：HE4為(346.01±77.17)pmol/L，CA125為(116.23±17.15)U/L，CTC為(7.01±1.26)個/5 ml。采用隨機數字分組法將患者分為對照組和研究組(n=48)，兩組患者的年齡、病理類型、臨床分期、復發部位、血清腫瘤標志物(HE4、CA125和CTC)等一般資料無統計學差異(P>0.05)，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較 例，n=48

1.2 入選標準

納入標準：① 卵巢癌病理診斷明確，影像學有可測量病灶者。② ECOG評分≤2分者。③ 預計生存時間≥6個月者。④ 經影像學及血清HE4、CA125和CTC或組織學、細胞學確診為復發，在計劃化療停止6個月后復發，請婦產科會診無二次減瘤手術指征者。⑤ 1月內未進行其他抗腫瘤治療者。⑥ 治療前簽署知情同意書者。

排除標準：① 罹患嚴重內科基礎疾病者。② 已行脾臟手術切除者。③ 孕婦或哺乳期女性。④ 消化道潰瘍病史、傷口未愈合者。⑤ 腫瘤晚期惡液質者。⑥ 有藥物過敏史者。⑦ 罹患精神疾病不能合作者。⑧ 合并二重癌患者。

1.3 治療藥物

奧拉帕尼片(AstraZeneca公司；注冊證號：H20180049；規格：50 mg/片)，2018年8月23日上市前購買AZD 2281，上市后購買原研產品；貝伐珠單抗注射液(上海羅氏制藥有限公司；批準文號：S20120068和S20120069；規格：100 mg/4 ml和400 mg/16 ml)；鹽酸多柔比星脂質體注射液(ALZA Corporation；注冊證號：H20040012；規格：20 mg/10 ml)；注射用卡鉑(齊魯制藥有限公司；國藥準字H10920028；規格：0.1 g/支)。

1.4 治療方案

對照組患者給予多柔比星脂質體(20 mg/m2D1)聯合卡鉑(50 mg/m2D1-5)方案化療，每3周一次，共行6個周期；研究組給予奧拉帕利(或AZD2281)持續口服(200 mg/次，bid)，貝伐珠單抗(15 mg/kg)每3周一次，共行6個周期，每位患者至少完成4個周期。化療前后常規檢查心電圖、血常規和肝腎功能，治療前及治療6個周期結束后復查腹盆腔增強CT(或MRI)、酶聯免疫法檢測血清腫瘤標志物(HE4、CA125)、免疫磁珠+免疫熒光法檢測血清CTC計數。

1.5 評價標準

1.5.1療效評價

所有患者化療6個周期后復查腹盆腔增強CT(或MRI)，按實體瘤療效評價標準(response evaluation ctiteria in solid tumours，RECIST)1.1版[16]分為CR、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)，并計算客觀有效率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)；治療后專人隨訪，統計無進展生存期(progression-free survival，PFS)。

1.5.2安全性及耐受性

按照美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)-生物醫學信息學和信息技術中心(Center for Biomedical Informatics and Information Technology，CBITT)和美國國立衛生研究院(National Institute of Healith，NIH)通用不良事件術語標準(common terminology criteria adverse events，CTCAE)4.0版[17]對所有患者治療期間藥物不良反應進行評價，分為1～5級，分級數字越大，不良反應越重。

1.5.3血清HE4、CA125靈敏度、特異度計算方法

靈敏度=真陽性人數/(真陽性人數+假陰性人數)×100%；特異度=真陰性人數/(真陰性人數+假陽性人數)×100%。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療后療效對比

所有患者治療后復查腹盆腔增強CT(或MRI)，按照RECIST 1.1評價療效。對照組達CR、PR、SD、PD者分別為0例、16例、17例、15例，ORR為33.33%，DCR為68.75%；研究組達CR、PR、SD、PD分別為 1例、21例、19例、7例，ORR為45.83%，DCR為85.42%。研究組ORR及DCR高于對照組(P<0.05)；研究組PFS為8.3個月，高于對照組的5.5個月(P<0.05)，見表2和圖1。

表2 兩組患者治療后療效比較 n=48

圖1 兩組患者PFS比較

2.2 兩組患者治療后血清腫瘤標志物比較

治療后，對照組患者血清HE4、CA125和CTC分別為(178.01±46.22)pmol/L、(50.32±11.09)U/L和(3.25±0.31)/5 ml；研究組患者血清HE4、CA125和CTC分別為(123.60±31.52)pmol/L、(33.52±10.61)U/L和(2.19±0.24)5 ml-1。兩組患者治療后血清HE4、CA125和CTC水平均較治療前下降，進一步比較分析，治療后研究組患者血清HE4、CA125和CTC水平低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療后血清HE4、CA125和CTC水平比較

2.3 血清HE4、CA125和CTC敏感度、特異度比較

單用HE4檢測敏感度、特異度分別為75.00%、55.00%；單用CA125檢測敏感度、特異度分別為88.46%、59.09%；單用CTC檢測敏感度、特異度分別為79.17%、70.59%；聯合HE4、CA125、CTC敏感度、特異度分別為91.67%、83.33%。聯合檢測敏感度、特異度高于單獨檢測(P<0.05)，見表4。

表4 單用與聯合檢測HE4、CA125和CTC敏感度、特異度比較 n=48，n(%)

2.4 治療期間不良反應比較

與對照組相比，研究組患者胃腸反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷、心臟毒性、過敏反應和神經系統疾病等常見不良反應的發生率下降(P<0.05)。兩組患者不良反應按照CTCAE 4.0版分級集中在1～2級，僅對照組發生3級骨髓抑制2例(1例中性粒細胞減少和1例血小板減少)，給予對癥處理后緩解，不影響治療計劃實施，見表5。

表5 兩組患者治療期間不良反應發生率對比 n=48，n(%)

3 結論

卵巢癌是婦科生殖系統常見惡性腫瘤。近年來，卵巢癌發病率逐漸增高，具有較高的致死率，對女性健康造成嚴重威脅[18]。復發后卵巢癌的治療尤為困難，且首次治療后進展卵巢癌，多使用過含鉑方案化療，治療期間多出現骨髓抑制、胃腸反應、全身乏力等藥物不良反應。此外，復發后卵巢癌患者腫瘤負荷增加，體質較差，心理壓力較大，難以再次承受高強度方案化療。因此，如何選擇高效低毒治療方案，全程管理，成為臨床醫師和患者共同關注的熱點，直接關系到患者的預后和生存質量。復發卵巢癌診斷要素包括[19]：CA125進行性升高、出現惡性胸腹水、查體觸及包塊、影像學檢查發現腫塊、不明原因腸梗阻、腹腔鏡下探查術，以上因素出現一項可考慮復發，出現兩項可能性更大。血清HE4>400 pmol/L、CA125>35 U/L是晚期卵巢癌患者復發高危因素之一[20]，需嚴密監測變化。血清CTC是原發或轉移瘤癌細胞脫落進入循環系統，實時反應癌細胞在體內負荷，可預測鉑類藥物敏感性[21]。對于復發卵巢癌患者的治療時機目前尚有爭議。因患者血清CA125升高較臨床出現可測量病灶平均提前4.6個月[22]，出現CA125第二次升高時開始治療并未給患者帶來生存獲益[23]，因此本組研究在患者出現影像學可測量病灶時開始干預。

本研究采取奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗作為鉑類敏感性復發卵巢患者的治療方案。奧拉帕尼由英國KDOS Pharmaceuticals研制，后被美國AstraZeneca公司收購后繼續研發，2014年12月18日被歐盟藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準用于BRCA突變鉑敏感復發性卵巢癌二線化療后維持治療，2014年12月19日被美國FDA批準用于三線或三線以上BRCA基因缺陷相關晚期卵巢癌[24]治療；2018年在我國獲批上市。奧拉帕尼含有PARP1、PARP2、PARP3三個PARP蛋白家族成員，是PARP酶強抑制劑，通過抑制基因同源重組缺陷，殺死突變癌細胞，治療有特異性DNA修復缺陷的腫瘤患者。此外，還可修復化療后DNA損傷，降低血清CA125[25]。

本研究發現，治療6個周期后，研究組ORR、DCR高于對照組(P<0.05)，研究組PFS高于對照組(P<0.05)。說明奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗臨床療效優于多柔比星脂質體聯合卡鉑，可有效殺滅腫瘤細胞，進一步縮小瘤體，延長生存期，臨床療效顯著。本研究的ORR和PFS數據高于CLIO(NCT02822157)Ⅲ期研究中單藥口服奧拉帕尼(300 mgbid)的數據(45.33%vs18%，8.3月vs2.9月)，原因可能為CLIO Ⅲ期研究入組的患者為鉑類耐藥患者；低于SOLO3 Ⅲ期研究中的數據(45.33%vs72%，8.3月vs13.2月)，原因可能為SOLO3 Ⅲ期研究中入組的患者為gBRCA突變的鉑敏感復發患者，由此推測奧拉帕尼在鉑敏感患者療效優于鉑耐藥患者，在復發性卵巢癌患者基因狀態不明情況下可作為優勢人群。

此外，血清腫瘤標志物HE4、CA125和CTC水平也隨之降低，在腫瘤體積減小的同時，腫瘤負荷下降，且研究組低于對照組(P<0.05)，差異具有統計學意義。有文獻報道[26]，血清CA125與卵巢癌患者分期、病理類型密切相關，治療后下降幅度越大，下降后穩定時間越長，預后越好。血清HE4在復發性卵巢癌患者中升高時間比CA125平均早3～6個月，能監測卵巢癌復發，判斷預后，更早地發現復發。CTC是腫瘤細胞在原發部位發生上皮間質轉化，侵襲血管后進入外周血，到達遠處器官后發生間質上皮轉化，在局部增殖形成轉移灶，可為腫瘤治療療效的動態監測提供依據。在本研究中，奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗療效優于兩藥化療方案的同時，血清標志物下降趨勢更為明顯(P<0.05)，可能與治療后瘤體退縮、血液中腫瘤細胞負荷下降有關，可作為臨床早期診斷、監測療效、評估預后、病情預后的依據；且聯合檢測血清腫瘤標志物HE4、CA125和CTC水平變化，三者聯合檢測敏感度和特異度高于單獨檢測(P<0.05)，聯合檢測可進一步降低單一指標檢測的假陽性和假陰性發生率。兩組患者治療期間藥物不良反應發生率比較，研究組患者胃腸反應(惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛)、骨髓抑制(白細胞、血小板、紅細胞減少)、肝腎功能損傷、心臟毒性、過敏反應和神經系統疾病(頭痛)等常見不良反應發生率較兩藥聯合化療下降(P<0.05)。兩組患者不良反應按照CTCAE 4.0版分級集中在1～2級，均為靶向治療和化療常見不良反應，給予對照處理后均可緩解，對照組發生3級骨髓抑制2例(1例中性粒細胞減少和1例血小板減少)，研究組無3級和3級以上不良反應發生，無嚴重反應致死病例。

綜上所述，奧拉帕尼聯合貝伐珠單抗在復發性鉑類敏感卵巢癌患者中臨床療效顯著，可降低血清HE4、CA125和CTC水平，且藥物不良反應發生率低于兩藥聯合化療，安全性可靠，值得臨床推廣。