胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療兒童1型糖尿病的療效及安全性觀察

康長(zhǎng)娟，劉 彤，劉 娟*

(1 河南省信陽(yáng)市中心醫(yī)院兒科，信陽(yáng) 464000；2 河南省人民醫(yī)院兒科，鄭州 450003)

1型糖尿病是由胰島素絕對(duì)缺乏、胰島β細(xì)胞破壞所引起的一類糖尿病，多發(fā)群體為兒童或青少年。1型糖尿病臨床癥狀表現(xiàn)為口渴、多食、多飲、多尿，且易并發(fā)糖尿病腎病、糖尿病足等疾病，對(duì)兒童身心發(fā)育造成嚴(yán)重影響[1-2]。目前1型糖尿病的主要治療方法是胰島素治療，但隨著病情發(fā)展，許多患者可能會(huì)產(chǎn)生胰島素抵抗，需更大劑量的胰島素以控制疾病，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率相應(yīng)升高[3]。二甲雙胍是2型糖尿病患者在飲食、運(yùn)動(dòng)控制不滿意時(shí)首選的治療藥物，近些年來(lái)，國(guó)外有許多研究將二甲雙胍作為1型糖尿病的補(bǔ)充治療，發(fā)現(xiàn)可使產(chǎn)生胰島素抵抗的1型糖尿病患者受益，但國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少。鑒于此，本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，旨在探討胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療兒童1型糖尿病的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月～2019年10月本院收治的1型糖尿病患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡5～14歲；患兒家屬對(duì)本研究充分知情，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病患者；繼發(fā)性糖尿病患者；感染者及存在微血管病變者；接受免疫抑制劑治療者。本研究納入受試者共94例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各47例。觀察組：男性25例，女性22例；年齡5～13歲，平均(10.02±1.14)歲；病程1～6年，平均(3.04±1.15)年；身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為7.68～17.54 kg/m2，平均(12.78±3.11)kg/m2。對(duì)照組：男性27例，女性20例；年齡5～14歲，平均(10.45±1.22)歲；病程1～7年，平均(3.10±1.19)年；BMI為7.53～17.95 kg/m2，平均(12.85±3.22)kg/m2。兩組性別、年齡、病程、BMI無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組：采用短效胰島素聯(lián)合中效胰島素治療，短效胰島素餐前20 min進(jìn)行皮下注射，tid，晚上10點(diǎn)注射中效胰島素，起始劑量為0.5～1.0 U/kg，然后根據(jù)病情逐步調(diào)整劑量。觀察組：采用胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，胰島素治療同對(duì)照組，另給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.25 g/片)治療，餐前口服，每次0.25 g，tid。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 統(tǒng)計(jì)兩組每日胰島素用量及住院時(shí)間。② 血糖相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：于治療前后，采集患者空腹靜脈血2～3 ml，采用氧化酶法檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)水平；采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平；采用MiniMed動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)系統(tǒng)(美國(guó)美敦力公司)監(jiān)測(cè)平均血糖波動(dòng)幅度，將動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)系統(tǒng)的葡萄糖感應(yīng)探頭植入患兒皮下，監(jiān)測(cè)期間，每日輸入4次末梢血糖值校正監(jiān)測(cè)結(jié)果。患兒佩戴72 h后拔除探頭，并通過(guò)軟件分析數(shù)據(jù)。化學(xué)信號(hào)經(jīng)感應(yīng)器傳送至記錄器，選取每位患兒第1個(gè) 0∶00～24∶00期間完整的288個(gè)血糖值，由動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)系統(tǒng)軟件分析計(jì)算出平均血糖波動(dòng)幅度。③ 生化相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：于治療前后，采集患者空腹靜脈血2～3 ml，采用cobas c311全自動(dòng)生化儀(瑞士羅氏公司)檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酐(creatinine，CRE)及乳酸(lactic acid，LA)水平。④ 觀察治療期間不良反應(yīng)，包括低血糖事件和酮癥酸中毒。低血糖事件定義為血糖值低于3.9 mmol/L。

1.4 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 胰島素用量及住院時(shí)間

觀察組每日胰島素用量低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；兩組住院時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組胰島素用量及住院時(shí)間比較

2.2 血糖控制情況

治療前，兩組FPG、HbA1c、血糖波動(dòng)幅度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組FPG、HbA1c水平及血糖波動(dòng)幅度均低于治療前，但兩組FPG、HbA1c無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；僅觀察組血糖波動(dòng)幅度小于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血糖控制情況比較

2.3 治療前后生化指標(biāo)變化

兩組治療前后的ALT、AST、CRE及LA水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后生化指標(biāo)變化比較

2.4 不良反應(yīng)

觀察組低血糖事件發(fā)生率低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；兩組酮癥酸中毒發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

1型糖尿病屬于一種自身免疫性疾病，以胰島素缺乏為主要特征，所以胰島素治療是其主要治療方法[5]。但長(zhǎng)期使用胰島素治療，會(huì)增加患者胰島素抵抗發(fā)生率，所以臨床上也在不斷探索聯(lián)合治療方案，以期對(duì)1型糖尿病進(jìn)行有效管理。

二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物，Nwosu等[6]相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用胰島素治療相比，胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療可使HbA1c水平明顯降低，而胰島素用量及FPG水平變化均無(wú)明顯差異。Anderson等[7]選取90名1型糖尿病兒童進(jìn)行為期12個(gè)月的雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍干預(yù)能降低胰島素劑量、改善HbA1c水平，認(rèn)為二甲雙胍治療安全性良好，值得進(jìn)一步考慮使用。由此可見(jiàn)，關(guān)于二甲雙胍聯(lián)合治療1型糖尿病患兒的治療效果尚未達(dá)到統(tǒng)一。

本研究針對(duì)1型糖尿病兒童采用胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比單獨(dú)使用胰島素治療，聯(lián)合二甲雙胍治療能有效降低患兒每日胰島素用量及血糖波動(dòng)幅度，但對(duì)FPG、HbA1c的影響與單獨(dú)使用胰島素相似。該結(jié)果與上述研究有所差異，可能與研究對(duì)象納入條件不同、使用胰島素種類不同以及種族差異等因素有關(guān)。二甲雙胍治療1型糖尿病并不是通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞使胰島素水平升高，而是直接參與糖代謝過(guò)程，使葡萄糖外周組織攝取率及利用率提高，對(duì)胰島β細(xì)胞功能起到保護(hù)作用，從而增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，使胰島素用量減少，有利于血糖穩(wěn)定[8-10]。

本研究對(duì)患兒治療前后的肝腎功能及LA水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，兩組治療前后，ALT、AST、CRE及LA水平均無(wú)明顯變化，提示二甲雙胍不會(huì)引起肝腎功能損傷及乳酸酸中毒，與Rafieian-Kopaei等[11]研究結(jié)果一致。另外，在胰島素治療期間，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是低血糖。低血糖是運(yùn)動(dòng)、飲食、胰島素治療之間不匹配所引起，當(dāng)血糖濃度低于3.3～3.9 mmol/L時(shí)就會(huì)改變反調(diào)節(jié)激素水平，所以需對(duì)血糖水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，教育患兒家長(zhǎng)如何識(shí)別低血糖體征及早期癥狀[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療期間低血糖事件發(fā)生率降低，提示聯(lián)合二甲雙胍治療能有效降低低血糖事件發(fā)生率，對(duì)低血糖事件發(fā)生具有一定預(yù)防作用。原因可能在于二甲雙胍雖然能促進(jìn)周?chē)M織攝取葡萄糖，但對(duì)脂肪合成無(wú)促進(jìn)作用，所以低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。酮癥酸中毒也是1型糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥，酮癥酸中毒的發(fā)生會(huì)進(jìn)一步減少內(nèi)源性胰島素分泌，甚至抑制脂肪組織、肌肉組織對(duì)胰島素的利用，導(dǎo)致病情惡化[13]。本研究結(jié)果顯示二甲雙胍不會(huì)明顯增加其發(fā)生率，與Al Khalifah等[14]在一項(xiàng)Meta分析中的結(jié)論一致。

綜上，二甲雙胍作為雙胍類降糖藥，降糖機(jī)制安全，與胰島素聯(lián)用治療1型糖尿病患兒效果確切，且能降低胰島素使用量及血糖波動(dòng)幅度，減少低血糖事件發(fā)生率，值得臨床推廣，但同時(shí)需注意二甲雙胍使用禁忌證，對(duì)于心肺功能不全、肝腎功能損傷、酮癥酸中毒、維生素B12及葉酸缺乏未得到糾正、外傷、嚴(yán)重感染者，不能聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行治療。