利拉魯肽與磷酸西格列汀治療老年2型糖尿病合并輕度認知功能障礙的療效及安全性比較

施偉生，趙 琳，郭 敬，李俊霞，夏 雪，孫高潔

(1 濮陽市人民醫院內分泌科，濮陽 457000；2 鄭州大學第一附屬醫院內分泌科，鄭州 450000)

認知功能障礙是糖尿病累及中樞神經系統后常見的并發癥之一，2型糖尿病(type 2 diabete,T2DM)患者輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的發病率高達60%～70%[1]。早期積極治療糖尿病對緩解MCI的進展至關重要，磷酸西格列汀和利拉魯肽是新型降糖藥物，兩者通過不同的機制均能增加機體胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平，進而發揮降糖作用。Isik等[2]的前瞻性研究發現，西格列汀治療對患有和不患有老年癡呆老年T2DM患者的認知功能均有改善作用，患者簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分升高。Femminella等[3]的多中心隨機對照研究顯示，利拉魯肽可有效改善阿爾茨海默病(AD)患者阿爾茨海默病評估量表-認知分量表(ADAS-cog)評分，且能有效對抗腦葡萄糖代謝率的降低。但是，目前關于西格列汀與利拉魯肽對老年T2DM合并MCI患者的認知功能改善效果的差異鮮有報道。本研究通過設計隨機對照研究比較磷酸西格列汀與利拉魯肽治療老年T2DM合并MCI患者的臨床療效以及兩者對患者血清β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)及炎癥因子水平的影響，旨在為老年T2DM合并MCI患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月～2018年3月我院收治的80例老年T2DM合并MCI患者作為研究對象。利用隨機數字表法將患者隨機分為西格列汀組和利拉魯肽組，各40例。本研究經我院醫學倫理委員會批準進行。

納入標準：① 患者入院確診為T2DM合并MIC，T2DM診斷參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]中相關診斷標準。MCI診斷依據Petersen[5]診斷標準：患者、知情者主訴或臨床醫師觀察到認知功能下降；認知下降有客觀的評定依據；日常生活活動保持獨立性；未達到癡呆的診斷標準；蒙特利爾認知評估量表(MoCA)分值<26分(如患者受教育年限小于12年則要加1分)。② 患者年齡65～80歲，符合WHO對老年人的界定標準。③ 首次確診MIC且未接受過本研究中藥物治療及相關改善認知功能藥物治療。④ 患者經穩定劑量(≥1500 mg/d)二甲雙胍治療3個月血糖仍然控制不佳。⑤ 患者對本研究內容知情，自愿參加并簽署知情同意書。

排除標準：① 診斷為1型糖尿病、其他特殊類型糖尿病者。② 合并糖尿病酮癥酸中毒，電解質紊亂及高滲代謝狀態者。③ 合并嚴重心、肝、腦、腎等疾病或有急、慢性胰腺炎病史者。

1.2 治療方案

常規治療：兩組患者均由專職人員進行糖尿病飲食、運動、健康教育以及指血血糖監測方法等指導訓練，并給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規格：0.5 g/片)0.5 g口服治療，tid。西格列汀組：在常規治療基礎上，早餐和晚餐時分次口服磷酸西格列汀片(杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20140093，規格：50 mg/片)100 mg口服治療，qd。利拉魯肽組：在常規治療基礎上，給予利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司，進口藥品注冊標準JS20090155，規格：100 mg)0.6 mg早餐前皮下注射治療，qd，1周后劑量提升至1.2 mg/d；2周后若患者血糖達標[空腹血糖(FBG)≤6.1 mmol/L，餐后2 h血糖≤7.8 mmol/L]則維持1.2 mg/d，若血糖未達標則劑量調整為1.8 mg/d，最大劑量為1.8 mg/d。兩組均連續治療48周。

1.3 觀察指標

1.3.1血糖指標

治療前及治療48周后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，離心10 min(3500 r/min)，分離上層血清用于檢測，FBG水平采用氧化酶法測定，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平采用高效液相色譜法測定。

1.3.2MoCA評分

治療前及治療48周后由專業測評人員對患者進行MoCA測評(單盲法)，滿分為30分：27～30分為正常；21～26分為輕度認知功能障礙；10～20分為中度認知功能障礙；≤9分為重度認知功能障礙。如果受試者受教育年限<12年，則MoCA評分+1分，以校正受教育程度的偏倚。

1.3.3胰島功能指標

治療前及治療48周后測定患者空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FC-P)，并計算穩態模型胰島β細胞分泌功能指數(HOMA-β)及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。

1.3.4Aβ1-42和炎癥因子水平

采用酶聯免疫吸附法依次測定患者血清Aβ1-42、同型半胱氨酸(Hcy)、白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.3.5不良反應

觀察并計算治療期間兩組患者不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 基線資料

兩組患者年齡、性別、BMI、受教育情況及病程等一般資料均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 血糖指標和MoCA評分

治療48周后，兩組患者FBG、HbA1c水平較治療前下降，MoCA評分較治療前增加；利拉魯肽組FBG、HbA1c水平及MoCA評分變化值均大于西格列汀組，有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血糖指標和MoCA評分變化值比較

2.3 BMI和胰島功能指標

治療48周后，兩組患者BMI、FINS及HOMA-IR較治療前降低，而FC-P及HOMA-β較治療前升高，且利拉魯肽組BMI和胰島功能各項指標變化值均大于西格列汀組，有統計學差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后BMI和胰島功能指標變化值比較

2.4 血清Aβ1-42和炎癥因子水平

治療48周后，兩組血清Aβ1-42、Hcy、IL-6、TNF-α 水平較治療前降低，且利拉魯肽組Aβ1-42及各項炎癥因子水平變化值均大于西格列汀組，有統計學差異(P<0.001)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清Aβ1-42和炎癥因子水平比較

2.5 不良反應

治療期間，兩組患者均未見肝腎功能損傷。利拉魯肽組出現低血糖1例、胃腸道反應6例，西格列汀組出現低血糖1例、胃腸道反應2例。利拉魯肽組不良反應總發生率(17.50%)與西格列汀組(7.50%)無統計學差異(χ2=1.829，P>0.05)。

3 討論

老年T2DM導致的MCI是一個多因素及多環節的致病過程，其機制目前尚不完全清楚。有研究[6]認為，長期高血糖水平可造成血管內皮細胞損傷并促進血管狹窄等，從而損害患者認知功能。因此，早期積極干預患者血糖水平是糖尿病相關性認知功能障礙防治的首要環節。本研究結果顯示，通過磷酸西格列汀及利拉魯肽治療后，患者血糖指標、胰島功能均較治療前有所改善，且利拉魯肽組的改善效果更為顯著。兩者療效的差異可能是利拉魯肽與天然GLP-1的同源性高達97%，且半衰期長達 12 h 以上，既能有效發揮GLP-1的作用，又彌補了GLP-1半衰期短的缺點，充分體現了GLP-1具有葡萄糖依賴的促胰島素分泌這一特點[7]。因此，利拉魯肽能有效活化GPL-1受體，降低血糖水平。而磷酸西格列汀作為二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑僅抑制GLP-1在血液中降解，因此降糖效果不如利拉魯肽，這與王喜玲[8]的研究結論一致。另有研究顯示[9]，利拉魯肽能通過增強β細胞的增殖和分化、減少凋亡等改善胰島功能，從而增強降糖作用。

關于降糖藥物對糖尿病患者認知功能的治療作用，目前國內外的一些研究已初步顯示令人鼓舞的結果。Kim等[10]研究顯示，DPP-4的使用降低了老年T2DM患者的癡呆風險。Femminella等[3]的多中心隨機對照研究顯示，利拉魯肽可有效改善AD患者ADAS-cog評分，且能有效對抗腦葡萄糖代謝率的降低。這些研究提示，利拉魯肽和磷酸西格列汀有望成為治療T2DM患者合并認知功能障礙的理想藥物。本研究結果顯示，利拉魯肽和磷酸西格列汀不僅能有效降低血糖，對患者認知功能也展現出良好的改善作用，兩組患者MoCA評分隨治療時間延長逐漸升高，較治療前有所改善，這與上述相關研究[3,7-10]結論一致。

為探究具體作用機制，本研究比較了利拉魯肽和磷酸西格列汀對患者血清Aβ1-42及炎癥因子水平的影響。目前已有研究證實Aβ的異常代謝是老年癡呆發生發展的關鍵環節，Aβ1-42具有更強的神經毒性和聚集性，對患者認知功能損傷程度更大[11]。本研究結果顯示，治療后兩組患者血清Aβ1-42水平較治療前有所降低，這表明利拉魯肽和磷酸西格列汀可能是通過降低血清Aβ1-42水平從而改善患者認知功能，而這兩種藥物對Aβ1-42水平的調節可能是通過提高GPL-1含量實現的。虎子穎等[12]研究顯示GLP-1可與淀粉樣前體蛋白(APP)C末端結合阻止其分解為Aβ，從而降低機體Aβ含量。由于利拉魯肽作為長效GLP-1類似物，更能提高機體GLP-1水平和活性，從而較磷酸西格列汀更能抑制Aβ1-42的產生，提高患者 MoCA評分。

目前，炎癥反應在認知功能障礙發展過程中的作用越來越受到重視。研究表明[13]，T2DM患者血清Hcy水平較正常人升高，而高Hcy水平不僅會加重血管內皮的損傷和動脈粥樣硬化，導致腦組織缺血缺氧加重，其巰基氧化后還會產生過多的過氧化氫和超氧化物，導致腦組織受損，從而損害認知功能。IL-6、TNF-α是炎癥反應的關鍵因子，相關研究顯示[14]，IL-6能上調腦組織中的TNF-α、C反應蛋白(CRP)等炎癥因子水平，從而加重腦組織炎癥反應。本研究結果顯示，利拉魯肽較磷酸西格列汀更能有效降低患者血清Hcy、IL-6、TNF-α水平，這可能是利拉魯肽改善患者認知功能效果強于磷酸西格列汀的原因之一。而利拉魯肽調節炎癥因子水平可能與降低患者BMI有關，Chang等[15]研究也認為肥胖對患者認知功能具有一定影響，肥胖的T2DM患者存在更嚴重的胰島素抵抗和更高的Aβ水平。因此，利拉魯肽能有效降低患者體重也是其能改善患者認知功能的可能原因。另外，值得注意的是利拉魯肽也可能是通過降低患者血糖水平，減少血糖引起的炎癥反應，從而間接改善患者機體炎癥狀態，但血糖降低是否促進了炎癥反應的減弱還需進一步深入研究和分析。

在安全性方面，利拉魯肽組患者的上消化道不良反應多于西格列汀組。這可能是由于利拉魯肽作為長效GLP-1類似物，其可與分布在胃黏膜表面的GLP-1結合從而抑制胃排空。并且，利拉魯肽刺激中樞神經系統GLP-1與其受體結合，加重惡心、厭食等胃腸道不良反應[16]。但兩組不良反應總發生率未見明顯差異。

綜上，利拉魯肽治療老年T2DM合并MCI患者的效果優于磷酸西格列汀，患者認知功能改善效果更明顯。此外，利拉魯肽和磷酸西格列汀改善患者認知功能的機制可能與降低血清Aβ1-42及炎癥因子水平有關。